Articulos

 

Prof. Dr. L. Olmos y Dra. M.A. de Prada
Departamento de Dermatología de la Universidad Complutense


EPIDERMOPOYESIS  Y  FISIOLOGÍA GENERAL

  Parte 1

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MORFOLOGÍA DE LA EPIDERMIS

MACKENZIE, en 1969, observó que las escamas y capas superficiales del cuerpo mucoso de Malpighio se apilaban y se alineaban de forma precisa en columnas orientadas perpendicularmente a la superficie cutánea, adaptándose regularmente a las columnas vecinas.

  Epidermis y dermis reticular

Vistas desde la superficie, cada columna tiene un perímetro más o menos hexagonal, aunque en ocasiones puede ser pentagonal o heptagonal y está rodeada por otras seis columnas de la misma configuración.

Mediante coloraciones fluorescentes de cortes perpendiculares congelados CHRISTOFERS, en 1970, encuentra diferencias tinctoriales que permiten establecer la regularidad de estas columnas en todo el espesor de la piel (e incluso di£erenciar d,os tipos diferentes de células basales) por el progresivo incremento de coloración desde la basal a la superficie.  Los trabajos de CHRISTOFERS han demostrado que las células superficiales del hexágono son producidas por las células basales correspondientes a la base de cada columna.  Entonces, el conjunto puede ser considerado como una unidad epidérmica proliferativa (UEP).

Para MACKENZIE en estas unidades proliferativas existe una relación de las mitosis basales con el perímetro de las columnas de tal forma que las divisiones celulares no se producen al azar, sino que tienen tendencia a localizarse en la periferia de las bases de las columnas, produciendo células diferenciadas que pasan a la zona central en su emigración hacia la superficie.

Unidades Epidérmicas Proliferativas

 

Para POTTEN, cada unidad epidérmica proliferativa tiene un número regular de células basales, que son capaces de reproducirse, aunque la central debe tener un ciclo ligeramente diferente y puede considerarse como la célula madre de la unidad y posiblemente la responsable de la regeneración de la epidermis después de graves lesiones.  En la práctica una sola célula de la mitosis de la célula central permanece como célula madre, las otras pasan a posiciones periféricas de segundo o tercer nivel, destinadas a la diferenciación, pudiendo dividirse otra vez para producir otras células en posición todavia periférica o bien ser eliminadas de la basal pasando a la posición suprabasal, en cuarto nivel.

En conjunto, este modelo del hexágono basal es un sistema proliferativo a dos compartimentos: uno a base de células madres y otro, a base de varios tipos celulares proliferativos secundarios, cuyas divisiones amplifican la mitosis de la célula madre.

El proceso de queratinización puede acelerarse o retardarse respetando las correspondientes fases básicas. La unidad proliferativa puede ser más  alta, más aplanada y más irregular de límites, pero conserva el conjunto de su estructura, lo que es concordante con la hipótesis de MENTON según la cual las células epidérmicas se disponen en columnas poligonales por la tendencia intrínseca para hacinarse en la configuración más estable, más que por el control. mitótico de la basal.

Un alto porcentaje de renovación celular y actividad mitótica, como ocurre, por ejemplo, en las palmas y plantas, es incompatible con la organización columnar, mientras que una lenta maduración epidérmica, como en la oreja del cobaya o en la piel senil, la conserva.

La organización hexagonal divide una superficie en unidades que tienen el menor perímetro en relación con el área y la unión triedra (3 aristas en cada vértice) es la más estable en las estructuras semilíquidas, como son las membranas celulares.

El problema es más complejo cuando se considera la forma tridimensional, pero la solución fue dada por KELVIN en 1887 estableciendo que el espacio es homogéneamente repartido con la mayor economía de superficie en relación con el  volumen, por medio de poliedros de 14 caras.  Este poliedro tiene 8 caras hexagonales y 6 cuadrangulares, con 56 aristas de igual longitud.  Todos los vértices son triedros, es decir tienen 3 aristas, y por lo tanto son concordantes con la mayor estabilidad en las estructuras semiliquidas.

Este modelo es reproductible con las burbujas de jabón en una espuma estable, que agrupan espontáneamente columnas precisas, formadas por poliedros de KELVIN.  MENTON ha descrito en la epidermis de los mamíferos un poliedro semejante al de KELVIN pero truncado, que permite también hacinar las células sin dejar intersticios en las columnas adaptándose perfectamente a las seis columnas que las rodea.

  Poliedro de KELVIN modificado por MENTON

 

Por extraño que parezca esta tendencia biológica a adoptar la configuración más estable mediante polígonos de menor perímetro en relación con el área y uniones triédricas, no es privativa de la epidermis y esta ampliamente repartida en la naturaleza.  A título de ejemplo recordamos el mecanismo de formación, de las "coated vesicles" descrito por KANESEKI & KADOTA.

Es conocido que las vesículas pinocitósicas que permiten introducir proteínas extracelulares al citoplasma celular se forman mediante una depresión de la membrana celular, que finalmente se cierra por soldadura del circulo superficial que limita la invaginación.  Este proceso demanda cambios estructurales y espaciales remarcables, porque una superficie plana debe transformarse primeramente en cilíndrica y finalmente en esférica.  En la fase inicial la superficie membranosa esta compuesta de una red de hexágonos regulares del mismo tamaño, pero a medida que se produce la invaginación un cierto numero de hexágonos situados en posiciones fijas se transforman en pentágonos, para terminar en la vesícula completa, mediante la transformación de los correspondientes hexágonos situados estratégicamente en pentágonos rodeados por hexágonos.

La conocida existencia de escamas eptagonales y pentagonales permiten suponer que este mecanismo descrito en las "coated vesicle" puede ser utilizado por la superficie cutánea para adaptarse a las irregularidades de relieve que normalmente presenta la epidermis.

Sin embargo, dado que la fuente proveedora de las células de la columna epidérmica son las células basales y que a este nivel existe una organización topográfica, probablemente las dos concepciones, física y de control de la posición y proporción de las mitosis, se complementan para formar la columna, columna que se renueva, en la epidermis humana, cada 30-45 días, con paso del queratinocito que proviene de la basal por la capa córnea durante 14 días.

Por otra parte, la regularidad de todo el espesor epidérmico, sin grandes fluctuaciones en el número de capas celulares, en iguales condiciones de edad y raza, la precisa alternancia de superposición de las aristas de las células hexagonales cornificadas y el alto porcentaje de escamas con los vértices libres, permiten sugerir igualmente una interrelación con las columnas que las rodean.

Las células cornificadas vistas desde la superficie son hexagonales y rodeadas por otros seis hexágonos.  Las aristas están imbricadas con las células cornificadas vecinas de tal forma que cada célula está en contacto con seis células cornificadas que la rodea por debajo y por encima, teniendo en total doce aristas de contacto.

Si se intenta reproducir las imbricaciones de las aristas de los hexágonos, teniendo en cuenta que la epidermis tiene un espesor constante para una región determinada y que la descamación solamente puede ocurrir cuando todas o muchas de las aristas del hexágono son libres, nos damos cuenta que solamente hay dos posibilidades de ensamblarse.  Una, basada en tres pares de unidades alrededor de una célula central, dispuesta a la descamación por tener sus aristas libres, lo que una vez realizado libera las aristas de uno de los pares, los cuales pasan a ser centrales y a su vez la descamación de estos libera el tercer par celular y así sucesivamente.  La descamación es sincrónica en el 25% de las células.

La otra posibilidad está basada en dos tríos de unidades alrededor de una célula central, siguiendo el mismo modelo de descamación que en el proceso de los pares.  La descamación es sincrónica en el 33% de las células.

Hasta la fecha no está claro cual de los dos modelos es utilizado en la epidermis pero es posible que una mezcla de los dos se realice, dado que no todas las unidades son verdaderos hexágonos, muchas son pentágonos o heptágonos, pero el sistema de tríos parece más apropiado por ser más simple, más simétrico y más adaptado a la conocida fluctuación diurna de la producción celular. El que haya una sincronización de la descamación no quiere decir que sea continua porque es máxima entre medianoche y 2 h y mínima entre mediodía y 14 h.

El proceso de descamación descrito para la epidermis normal no está alterado en la epidermis senil puesto que la queratinización es prematura, pero el resultado final es el mismo, la escama normalmente queratinizada.  Cuando más, se ve una reducción del espesor córneo ortoqueratósico, por desequilibrio entre la descamación habitual y la disminución del número de mitosis en la epidermis senil.

 

REGULACION DE LA EPIDERMOPOYESIS

Estos discretos cambios morfológicos descritos en la epidermis no tendrían mayores consecuencias si no conllevasen cambios profundos en el sistema regulador de la epidermopoyesis que, aunque no completamente conocido, se vislumbra extraordinariamente sensible a las agresiones externas e internas, con respuestas pluripotenciales.

Después de una herida, por ejemplo, la pérdida celular es rápidamente informada al resto de las células epidérmicas con una respuesta de aumento de producción de nuevas célul.as.

GELFANT y col. han descrito tres tipos de células potencialmente proliferativas.  Uno, que son células cíclicas, que se mueve activamente a través del ciclo celular G1- S - G2 - M, que suele durar alrededor de 15 días,  en el que G1y G2  son estados de reposo entre S, que es el periodo de síntesis del ADN nuclear, de unas 14 horas, y M, que es el periodo de mitosis, de unas 2 horas.  Los otros dos tipos, son células bloqueadas en G1 y G2, que están destinadas a la queratinización, por diferenciación progresiva, y muerte, por apoptosis, aunque bajo estimulaciones especificas pueden volver al ciclo celular, dependiendo del grado de diferenciación, tiempo de evolución y en particular del tipo del tejido a que pertenecen.

Aproximadamente el 50-85% de las células cíclicas en su maduración,se transforman en células G1  son bloqueadas entre G1 y S y el 10-25% en G2, que son bloqueadas entre G2  y M.

 

Los tres tipos celulares pueden existir en el mismo tejido, pero sus proporciones y transiciones varían con los cambios ambientales, condiciones fisiológicas y la edad.

Entre las numerosas experiencias que demuestran el bloqueo de las células cíclicas según las agresiones o simplemente el paso del tiempo  en el individuo sirve de ejemplo la realizada por CAMERON en ratones de 3 a 19 meses, que recibieron continuamente timidina tritiada durante 4 días, para marcar las células cíclicas que pasan de la fase G a la S durante este largo periodo de tiempo.  Los resultados fueron una progresiva disminución del número de células marcadas en la epidermis de la oreja y en el epitelio del ríñón, pulmón y esófago, según que el animal fuera mas viejo.

La microscopía electrónica confirma la mayor frecuencia de células oscuras (G1  o G2) en la capa basal de la epidermis senil, lo que es concordante con el menor número de mitosis y el mayor número de células que comienzan ya en la misma capa basal el proceso de queratinización.

La existencia de dos tipos celulares morfológicamente diferenciables en la capa basal es conocida desde 1968, que WOLFF y col. las describieron como células claras y oscuras, por el aspecto ultraestructural que produce la diferente proporción de sus estructuras intracitoplásmicas.  Otros autores como MATSUNAKA & MISHIMA, WONG & BUCK y REY & CABRINI han corroborado la primitiva descripción morfológica cualitativa, pero es KLEIN-SZANTO quien establece de forma precisa las diferencias cuantitativas de las estructuras intracitoplásmicas de los dos tipos celulares.

   

Las células oscuras son menos numerosas que las claras, representando un 33% del volumen total, mientras que las claras ocupan un volumen de 65%.  El núcleo es ligeramente mas pequeño, con un volumen del 20% en relación con el volumen total celular, mientras que en las células claras, el volumen nuclear es del 24%. Pero, por el contrario, la superficie de la membrana nuclear es 50% mayor en las células oscuras que en las claras, lo que quiere decir que son núcleos mucho más contorsionados Igualmente, las diferencias de superficie de la membrana citoplásmica indican una mayor actividad membranosa en las células oscuras que en las claras.

La diferente osmiofilia observada al microscopio electrónico sin duda es consecuencia del mayor porcentaje de tonofilamentos condensados y de melanosomas fagocitados en las células oscuras.  Mientras que las células claras contienen aproximadamente un 14% de fibras condensadas y 1% de melanosomas, las células oscuras contienen 23% y 2,5% respectivamente.

Aunque otros parámetros, como las mitocondrias, ribosomas, retículo endoplásmico, muestran diferencias cuantitativas con las células suprabasales, el aumento de tonofilamentos en las células oscuras de la basal permite considerarlas como un estado intermediario entre las células claras y los queratinocitos suprabasales, con lo que corresponderían a las células diferenciadas del modelo hexagonal, que posteriormente emigran hacia la superficie.

Las irregulares contorsiones del núcleo y el aumento de la superficie de los componentes celulares limitados por una membrana en las células oscuras es concordante con las células destinadas a envejecer, descritas por SILBERBERG y col., CUADROS & COOPER, BROK & HAY, LIPETZ & CRISTOFALO

La importancia de este tipo celular basal viene dada por los estudios radiobiológicos y carcinogénicos de POTTEN & HENDY, RAICK, KRIEG y col., que las consideran pudiendo reaccionar en diferentes sentidos, según el estímulo experimental.

Poco a poco se ha establecido relaciones más o menos importantes entre una gran variedad de sustancias, como las hormonas sexuales, la insulina, adrenalina, prostaglandinas, etc. y el ciclo mitótico celular, pero la hipótesis base del control de la epidermopoyesis sigue siendo la de WEISS & KAVANAU quienes consideran que la mitosis y estabilidad funcional de los tejidos están mantenidas por un feedback negativo entre la diferenciación y la proliferación celular.