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INFECCIONES HERPETICAS  

Parte 1


Prof. L. Olmos
Dermat
ología de la Universidad Complutense de Madrid

 

1.    INTRODUCCIÓN   

 

Aunque cada día adquieren más importancia los virus de la familia Herpesviridae1, subfamilia Gammaherpesviridae, como el Herpesvirus humano 4 (VHH-4) o Virus de Eptein-Barr (VEB), por la mononucleosis infecciosa4, las úlceras cutáneas5,  amiloidosis6, lesiones linfoproliferativas7, etc. y últimamente el Herpesvirus humano 8 (VHH-8) o Herpesvirus relacionado con el Sarcoma de Kaposi (VHSK) por su participación en el angiosarcoma de Kaposi8, linfomas serosos primarios, enfermedad de Castleman, penfigo, sarcoides, etc243, subfamilia Betaherpesviridae, como el Herpesvirus humano 5 (VHH-5) o Citomegalovirus (CMV),  por el síndrome mononucleósico, úlceras cutáneas, retinitis,  neumonía, esofagitis, colitis, encefalitis, cervicitis, epididimitis, etc. de los inmunodeprimidos2,3 el Herpesvirus humano 6 (VHH-6) por el exantema súbito, enfermedades autoinmunes, histiocitosis sinusal, síndrome de "guantes y calcetines", linfomas, histiocitosis X, enfermedad de Kikuchi, enfermedades postrasplantes, desmielinizantes, esclerosis múltiple, etc., el Herpesvirus humano 7 (VHH-7) por la pitiriasis rosada, el exantema súbito, enfermedades febriles infantiles, síndrome de fatiga crónica, siguen siendo los Alphaherpesviridae,  Herpesvirus humano 1 (VHH-1) o Herpesvirus simplex 1(VHS 1), Herpesvirus humano 2 (VHH-2) o Herpesvirus simplex 2 (VHS-2) y Herpesvirus humano 3 (VHH-3) o Varicela Zoster Virus (VZV) los más inquietantes por su patología mucoso-cutánea9-11 sus posibles complicaciones sistémicas12, oftálmicas13, oncológicas14, neonatales15, etc., su latencia16 con frecuentes recidivas y una epidemiología inquietante por lo que es fundamental el adecuado tratamiento.

Las primeras descripciones del herpes, incluido el nombre (herpes = reptar), vienen de Grecia, desde los tiempos de Hipócrates, habiéndose empleado el mismo término para otras patologías, como eccema, erisipela, tiñas, etc., pero es Morton, en 1694, quien lo relacionó con la fiebre17 y Turner quien, en 1714, diferenciaba tres tipos diferentes: facial o herpes simple, miliar o varicela y el herpes zoster para que, 20 años más tarde, el médico francés Astruc, hiciera la primera descripción del herpes genital, aunque fue Vidal , en 1873, el primero en demostrar la infectividad del Herpes simplex, por inoculación al hombre18  y Weller y Coons, en 1953, aislaron y demostraron la identidad del virus de la varicela y del herpes zoster. El primer estudio estadístico del herpes genital fue hecho por Unna, en 1893, en 846 prostitutas que el 9,1% tenía un herpes genital19.

 

2.    EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCION HERPETICA

La infección por Herpesvirus simplex, plantea problemas epidemiológicos importantes  por la multidisciplinaridad, los habitos sexuales, la promiscuidad, el medio socio-cultural, las características demográficas, las condicio­nes sanitarias, el progresivo avance técnico para el diagnóstico, las posibles recurrencias por la persisten­cia del virus en los ganglios, la existencia de formas latentes y portadores asintomáticos que juegan un papel crítico en el mantenimiento y extensión de la infección y hacen cambiar continuamente, al alza, las cifras20, especialmente con los recientes avances técnicos de diferenciación serológica específica de los diferentes virus mediante glicoproteína gG2 y Western-blot21-23

La prevalencia de la infección por VHS-1 en la población general es muy alta, llegando al 80-100% para medios socio-económicos bajos, incluso ya a la edad de 5 años, mientras que en niveles socio-económicos medio y alto, sólo el 30% de los individuos los tienen a los 20 años24 Los estudios de la infecciones herpéticas respecto a la edad han permitido concluir que alrededor del 50% de los recién nacidos poseen anticuerpos, por la transferencia de la madre al hijo, que prácticamente desaparecen en 10 meses y reaparecen hacia el año de vida, aumentando rápidamente hasta los 4 años, con lo que son portadores aproximadamente el 70% de los niños comprendidos en 10 y 14 años, para terminar que más del 90% de los individuos de 50 o más años tienen anticuerpos25.

En España, más del 90% de los españoles mayores de 26 años han padecido una primoinfección17, de los que el 20-40% padecen brotes recurrentes, es decir hay una prevalencia superior a 38 millones y entre 8-15 millones de enfermos que, en un momento u otro, han padecido algún brote de herpes. La frecuencia de los brotes herpéticos son inversamente proporcionales al nivel socio-económico del enfermo pero superan el 50% de los casos de primoinfección, manifestándose alrededor del 80% en la cara y cerca del 20% en la región lumbo-sacra, con prurito en el 86.2%, escozor en el 69.8% y dolor en el 48.2%.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que todos los años se produce en el mundo más de 250 millones de nuevos casos de ETS de los que 20 millones son herpes genitales.

La infección genital por VHS-2 tiene una prevalencia que oscila ente el 10 y el 70%, en función de la actividad sexual y también del nivel socioeconómico26. Mientras que en prostitutas alcanza más del 75%, en mujeres vírgenes solamente el 3%27. Los anticuerpos anti-VHS-2 aparecen en la adolescencia, hacia los 14 años,  aumentando su frecuencia más rápidamente que en el caso de VHS-1 y siempre en relación a la actividad sexual28. En USA esta patología ha pasado de 30.000 casos en 1966 a 450.000 en 198529, es decir de 3,6 a 54 enfermos por 100.000 habitantes, momento de máxima incidencia, aunque en los años sucesivos no han descendido más de 20 o 25.000 casos por año y eso gracias a las mejoras en el control y el tratamiento30 , lo que no ha impedido que ciertos estudios de población alcanzaran, en 1989, una seroprevalencia del 16,4% en adultos de 15 o más años, con mayor riesgo en mujeres31, y en 1990 aumentaran al 21,7%32.  En el Reino Unido el importante aumento del herpes genital ha seguido una evolución parecida, aunque las proporciones sean distintas por las razones ya dichas, pero en todo caso se ha pasado de algo más de 6 enfermos por 100.000 habitantes, en 1971, a cerca de 30, en 1982, y alrededor de 70, en 199033. Y lo mismo puede decirse del resto de los países, desarrollados o en desarrollo, aunque las diferencias de incremento suelen ser por las razones ya dichas de falta de condiciones técnicas o económicas, pues simplemente las nuevas técnicas serológicas citadas, que permiten diferenciar VHS-1 de VHS-2 mediante la glicoproteína gG-2 han aumentado la seroprevalencia del VHS-2, en Suecia, del 2 al 25% en las jóvenes de 25 a 30 años34

Probablemente las cifras más aproximadas de la inciden­cia del herpes genital en España sean las de la Sociedad Española para la Investigación de las ETS (SEIETS), que no superan el 6% de todas las ETS ­19,35 lo que representa alrededor de 20.000 casos por año, cifra muy importante si se tiene en cuenta como mecanismo de transmisión heterosexual del Síndrome de Inmunodeficiencia Humana (SIDA). En el Centro de ETS del Departamento de Dermatología de la Universidad Complutense de Madrid el 16,6% de los homosexuales y el 10,4% de los usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) portadores de VIH, habían padecido un herpes genital, aunque solamente el 7.5% de los primeros y el 3,07% de los segundos consultaban por este diagnóstico, siendo confirmado en el 10,71% y el 12,50% respectivamente36, cifras muy semejantes a las recogidas en un Servicio de Dermatología y la Prisión Provincial de Málaga37. Aunque es opinión generaliza­da que los adolescentes tienen mayor riesgo de padecer una ETS, en el caso del herpes genital, estudios en los Centros de ETS de Sevilla y Valencia dan porcentajes oscilantes entre el 1,9 y el 2,5%, muy inferior al de los adultos38,39. La recogida de muestras cervicales en un grupo de 507 prostitutas de la región Astur-Caste­llano-Leonesa, además de establecer la alta incidencia de citomegalovirus (CMV), ha confirmado la excreción asintomática de VHS en 1,7%, cifra que aumenta hasta 4,3% cuando el seguimiento del control pasa de seis meses40. De los 309 homosexuales estudiados en 1990 en el Centro de ETS de Sevilla, el 4% fue diagnosticado de Herpes simplex y, como es habitual en estos paciente­s, alguno era asintomático41.

Más del 95% de la población adulta está inmunizada contra VZV porque la varicela, primoinfección del herpes zoster, probablemente es la enfermedad exantemática más contagiosa, sobre todo en invierno y primavera y en menores de 10 años, sin distinción de sexo, con lo que más del 90% la han padecido antes de los 14 años y cerca de un tercio la han adquirido en el momento de la escolarización42. Se estima  que el herpes zoster tiene una incidencia en la población general de 3,4 a 4,8 casos por 1.000 habitantes, también sin distinción de sexos, aunque mucho más frecuente en los adultos y en edades mayores de 50 años43, por las condiciones inmunológicas de la edad, a las que se añade el mayor riesgo de enfermedades malignas e inmunodepresoras, como el Hodgkin cuya incidencia al ingreso hospitalario alcanza el 9% y en la evolución del linfoma el 26-52%, lo que en España representa entre 136.000 y 192.000 enfermos por año, con una media de 5 por 1.000 habitantes a partir de los 40 años, lo que aumenta, especialmente a partir de los 60 años, hasta cifras superiores a 7 por 1.000, superando a partir de los 80 años el 10 por 1.00044 . Recientemente estas cifras han disminuido a una incidencia global de 2,15 por 1.000 habitantes, de las que 5% son portadores de VIH y 6% han padecido cáncer, en un estudio de 335.000 historias clínicas informatizadas en Boston45

Los recientes estudios epidemiológicos han demostrado que entre 80-90% de los adultos han sido infectados por VHH-6 teniendo anticuerpos IgG anti-HHV-6244 que dichos anticuerpos pueden desaparecer con la edad245, que no es raro que niños de menos de 3 años ya estén infectados246 y que los anticuerpos IgM anti-VHH-6 suelen aparecer en la infección reciente o en las recidivas pero alrededor del 5% pueden presentarlos en cualquier momento247, mientras que el VVH-7 infecta más del 80% de los niños pero suele hacerlo más tardiamente270. La infección primaria y la seroprevalencia del VVH-8 no se han determinado todavía, entre otras cosas, por las diferentes condiciones técnicas con resultados discrepantes, como la desarrollada por Kedes et al.279, 280, basada en los antígenos virales recombinantes derivados de las proteínas mayores y menores de la cápside, que, por ser menos sensibles, dan seroprevalencias menores que las reacciones inespecíficas de inmunofluorescencia lítica281. No obstante se calcula que el 25% de los adultos tienen anticuerpos anti-VVH-8, con variaciones entre el 50% en Africa  y menos de 5% en USA o en Europa280,281, lo que se unifica en los niños de USA y Zambia con prevalencias de 2-8%282. Es posible que el VHH-8 sea una infección omnipresente en adultos y que los anticuerpos se generen durante la reactivación viral y no tras la primoinfección283

 

3.    ETIOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN HERPÉTICA

 

Entre los diferentes VHH existen diferencias enzimáticas y funcionales pero en su estructura básica tienen un tamaño de ~ 1.800Å, constan de un núcleo o core de ~750Å compuesto de ADN, poliaminas y proteinas, en disposición toroidal y fibrilar con los finales anclados por debajo de la cápside icosaédrica46,47, de ~1.000A, simetría 5:3:2, compuesta de cadenas polipeptídicas, como unidades básicas, llamadas protómeros, que se agrupan de 6 en 6 y forman los llamados capsómeros en número de 162, de los que 5 son hexaméricos, con un canal de ~ 40A que va por el eje longitudinal hasta la mitad, y 12 pentaméricos a quien cubre el llamado tegumento, situado entre la cápside y la envuelta lipídica, de tipo bilamelar48, con proyecciones o protusiones en la superficie, de ~ 80A de largo y separadas entre si ~ 50A, indistinguibles de la membrana nuclear interna de la célula infectada49.

La infección herpética comienza por la fusión de la envuelta viral con la membrana celular50 mediante las diferentes funciones de sus 8 glicoproteínas, especialmente la gB y la gD implicadas en dicha fusión y en la adsorción, la gC inductora del receptor del complemento C3b y la gE que induce el receptor Fc de las inmunoglobulinas51, con lo que puede liberarse la cápside en el citoplasma celular y comenzar la replicación, previa emigración hacia el núcleo, probablemente mediante los microtúbulos esqueléticos del citoplasma celular, donde se libera el ADN viral, generándose el ARNm que ordenará la síntesis proteica en el citoplasma, originando, polipéptidos a que inducen la transcripción del ARNm para las proteinas, polipéptidos b que inhiben la transcripción de los a e inducen la replicación y polipétidos t que inhiben la formación de las b proteínas. Una vez que el ADN viral se libera en el núcleo una exonucleasa lo digiere, dejando solamente una reducida cadena con los dos extremos, de donde parte la replicación unidireccional llamada circular52, que permite la síntesis del nuevo ADN de los nuevos virus que va a encapsidarse, después de ser cortado en unidades de longitud determinada, en las cápsides formadas por el ensamblaje de los capsómeros resultantes de las proteínas estructurales sintetizadas en el citoplasma, lo que corresponde con los cuerpos eosinófilos de inclusión que se ven, mediante inmunofluorescencia, en las células infectadas53. Las cápsides con su ADN se unen a la membrana nuclear para salir del núcleo, por gemación, para atravesar el citoplasma celular por las cisternas reticuloendoteliales y ser eliminadas revestidas de la envuelta y dispuestas a infectar a otras células.

Desde comienzos de siglo se sabe que los VHH tienen relación con las ramas nerviosas54,55 y trabajos posteriores corroboraron, en animales y en el hombre, la patogenia, consistente en que durante la infección de la piel los virus se encaminan por los nervios periféricos, los linfáticos y la sangre, siendo limitado por la respuesta inmunológica, para permanecer, después de la curación aparente, de forma latente activa o pasiva56, en dichos ganglios, desde donde pueden volver a activarse periódicamente, con la colaboración de factores favorecedores como estados febriles, exposición brusca al sol, stress,  inmunodeficiencia, atopia, menstruación, exfoliaciones cutáneas, etc., para recorrer el camino de vuelta a las mismas zonas cutáneas, haciendo la sintomatología recurrente57, con lo que el espectro clínico de la infección por virus herpes oscila desde la primoinfección a la recurrencia, más o menos graves, pasando por periodos de latencia inaparentes. La diseminación hemática se considera la causa de las meningoencefalitis y afecciones viscerales herpéticas.

En el caso de la varicela, primoinfección del herpes zoster, después de la replicación en la zona de penetración, el virus se disemina por vía linfática y hemática, produce varias viremias, con multiplicación en el sistema linfomononuclear fagocitario y los correspodientes pródromos, para terminar acantonándose en los ganglios nerviosos, en espera de las oportunidades para recidivar en forma de herpes zoster.

En 1986 Salahuddin et al. aislaron en los linfocitos de los enfermos de SIDA y otros procesos linfoprolifetivos un nuevo virus248 que por sus características genómicas se incluyo en la subfamilia Betaherpesviridae249 y se denominó Herpes virus Humano 6 (VHH-6), siendo descritas más tarde dos variedades diferentes, denominadas A y B por sus diferencias virulentas y citolíticas250, aunque son más conocidos los B por su participación en el exantema súbito251

El HHV-7 se aisló por primera vez en 1990, en linfocitos CD4+ activados de sangre periférica de personas normales 271y, dos años más tarde, en un paciente con el síndrome de fatiga crónica272. Su estrecha relación con VHH-6 y CMV ha hecho que se incluya en la subfamilia Betaherpesviridae. También es linfotropo, utilizándo los CD4+  como receptores pero no es linfocitopático, con lo que puede inhibir el crecimiento de los VIH por destrucción de los receptores273, lo contrario que ocurre con los VHH-6, que estando latentes pueden ser activados por los VHH-7 dejando la plaza al genoma de los VHH-6274.

Yuang Chang  et al., en 1994, buscan secuencias de ADN ajenas a sujetos que padecían sarcoma de Kaposi y SIDA, con el fin de demostrar la existencia una infección causante de esta patología, mediante un análisis representacional de diferencias  para caracterizar las secuencias de ADN, obtenidas por PCR, presentes en el sarcoma y ausentes o con pocas copias en otros tejidos del mismo paciente e identificaron secuencias de ADN similares a las de herpesvirus humanos que por su homología con el Virus de Epstein-Barr y el Herpesvirus samiri se ha incluido en la subfamilia Gammaherpesviridae8.y se ha denominado HHV-8 o Herpesvirus humano asociado al Sarcoma de Kaposi. Su tropismo parece relacionarse estrechamente con las células endoteliales284, donde los efectos citopáticos son muy semejantes a los producidos por los HHV en general285 , pero hay dudas si es el único factor causante de las patologías, si es solamente un "pasajero" para replicarse286, si exclusivamente permanece latente287 o si es un cofactor de otras infecciones288.