LIBROS

 

 

DERMOCOSMÉTICA

 

CAPÍTULO 4 

 

 Epidermopoyesis  y  fisiología general

 

Luis Olmos Acebes

Profesor Titular de Dermatología de la Facultad de Medicina de Madrid

 

 

Morfología de la epidermis

 

MACKENZIE, en 1969, observó que las escamas y capas superficiales del cuerpo mucoso de Malpighio se apilaban y se alineaban de forma precisa en columnas orientadas perpendicularmente a la superficie cutánea, adaptándose regularmente a las columnas vecinas.

 

Vistas desde la superficie, cada columna tiene un perímetro más o menos hexagonal, aunque en ocasiones puede ser pentagonal o heptagonal y está rodeada por otras seis columnas de la misma configuración.

 

Mediante coloraciones fluorescentes de cortes perpendiculares congelados CHRISTOFERS, en 1970, encuentra diferencias tinctoriales que permiten establecer la regularidad de estas columnas en todo el espesor de la piel (e incluso di£erenciar d,os tipos diferentes de células basales) por el progresivo incremento de coloración desde la basal a la superficie.  Los trabajos de CHRISTOFERS han demostrado que las células superficiales del hexágono son producidas por las células basales correspondientes a la base de cada columna.  Entonces, el conjunto puede ser considerado como una unidad epidérmica proliferativa (UEP).

 

Para MACKENZIE en estas unidades proliferativas existe una relación de las mitosis basales con el perímetro de las columnas de tal forma que las divisiones celulares no se producen al azar, sino que tienen tendencia a localizarse en la periferia de las bases de las columnas, produciendo células diferenciadas que pasan a la zona central en su emigración hacia la superficie.

 

Para POTTEN, cada unidad epidérmica proliferativa tiene un número regular de células basales, que son capaces de reproducirse, aunque la central debe tener un ciclo ligeramente diferente y puede considerarse como la célula madre de la unidad y posiblemente la responsable de la regeneración de la epidermis después de graves lesiones.  En la práctica una sola célula de la mitosis de la célula central permanece como célula madre, las otras pasan a posiciones periféricas de segundo o tercer nivel, destinadas a la diferenciación, pudiendo dividirse otra vez para producir otras células en posición todavia periférica o bien ser eliminadas de la basal pasando a la posición suprabasal, en cuarto nivel.

 

En conjunto, este modelo del hexágono basal es un sistema proliferativo a dos compartimentos: uno a base de células madres y otro, a base de varios tipos celulares proliferativos secundarios, cuyas divisiones amplifican la mitosis de la célula madre.

 

El proceso de queratinización puede acelerarse o retardarse respetando las correspondientes fases básicas. La unidad proliferativa puede ser más  alta, más aplanada y más irregular de límites, pero conserva el conjunto de su estructura, lo que es concordante con la hipótesis de MENTON según la cual las células epidérmicas se disponen en columnas poligonales por la tendencia intrínseca para hacinarse en la configuración más estable, más que por el control. mitótico de la basal.

 

Un alto porcentaje de renovación celular y actividad mitótica, como ocurre, por ejemplo, en las palmas y plantas, es incompatible con la organización columnar, mientras que una lenta maduración epidérmica, como en la oreja del cobaya o en la piel senil, la conserva.

 

La organización hexagonal divide una superficie en unidades que tienen el menor perímetro en relación con el área y la unión triedra (3 aristas en cada vértice) es la más estable en las estructuras semilíquidas, como son las membranas celulares.

 

El problema es más complejo cuando se considera la forma tridimensional, pero la solución fue dada por KELVIN en 1887 estableciendo que el espacio es homogéneamente repartido con la mayor economía de superficie en relación con el  volumen, por medio de poliedros de 14 caras.  Este poliedro tiene 8 caras hexagonales y 6 cuadrangulares, con 56 aristas de igual longitud.  Todos los vértices son triedros, es decir tienen 3 aristas, y por lo tanto son concordantes con la mayor estabilidad en las estructuras semilíquidas.

 

Este modelo es reproductible con las burbujas de jabón en una espuma estable, que agrupan espontáneamente columnas precisas, formadas por poliedros de KELVIN.  MENTON ha descrito en la epidermis de los mamíferos un poliedro semejante al de KELVIN pero truncado, que permite también hacinar las células sin dejar intersticios en las columnas adaptándose perfectamente a las seis columnas que las rodea.

 

Por extraño que parezca esta tendencia biológica a adoptar la configuración más estable mediante polígonos de menor perímetro en relación con el área y uniones triedricas, no es privativa de la epidermis y esta ampliamente repartida en la naturaleza.  A título de ejemplo recordamos el mecanismo de formación, de las "coated vesicles" descrito por KANESEKI & KADOTA.

 

Es conocido que las vesículas pinocitósicas que permiten introducir proteínas extracelulares al citoplasma celular se forman mediante una depresión de la membrana celular, que finalmente se cierra por soldadura del circulo superficial que limita la invaginación.  Este proceso demanda cambios estructurales y espaciales remarcables, porque una superficie plana debe transformarse primeramente en cilíndrica y finalmente en esférica.  En la fase inicial la superficie membranosa esta compuesta de una red de hexágonos regulares del mismo tamaño, pero a medida que se produce la invaginación un cierto numero de hexágonos situados en posiciones fijas se transforman en pentágonos, para terminar en la vesícula completa, mediante la transformación de los correspondientes hexágonos situados estratégicamente en pentágonos rodeados por hexágonos.

 

La conocida existencia de escamas eptagonales y pentagonales permiten suponer que este mecanismo descrito en las "coated vesicle" puede ser utilizado por la superficie cutánea para adaptarse a las irregularidades de relieve que normalmente presenta la epidermis.

 

Sin embargo, dado que la fuente proveedora de las células de la columna epidérmica son las células basales y que a este nivel existe una organización topográfica, probablemente las dos concepciones, física y de control de la posición y proporción de las mitosis, se complementan para formar la columna, columna que se renueva, en la epidermis humana, cada 30-45 días, con paso del queratinocito que proviene de la basal por la capa córnea durante 14 días.

 

Por otra parte, la regularidad de todo el espesor epidérmico, sin grandes fluctuaciones en el número de capas celulares, en iguales condiciones de edad y raza, la precisa alternancia de superposición de las aristas de las células hexagonales cornificadas y el alto porcentaje de escamas con los vértices libres, permiten sugerir igualmente una interrelación con las columnas que las rodean.

 

Las células cornificadas vistas desde la superficie son hexagonales y rodeadas por otros seis hexágonos.  Las aristas están imbricadas con las células cornificadas vecinas de tal forma que cada célula está en contacto con seis células cornificadas que la rodea por debajo y por encima, teniendo en total doce aristas de contacto.

 

Si se intenta reproducir las imbricaciones de las aristas de los hexágonos, teniendo en cuenta que la epidermis tiene un espesor constante para una región determinada y que la descamación solamente puede ocurrir cuando todas o muchas de las aristas del hexágono son libres, nos damos cuenta que solamente hay dos posibilidades de ensamblarse.  Una, basada en tres pares de unidades alrededor de una célula central, dispuesta a la descamación por tener sus aristas libres, lo que una vez realizado libera las aristas de uno de los pares, los cuales pasan a ser centrales y a su vez la descamación de estos libera el tercer par celular y así sucesivamente.  La descamación es sincrónica en el 25% de las células.

 

La otra posibilidad está basada en dos tríos de unidades alrededor de una célula central, siguiendo el mismo modelo de descamación que en el proceso de los pares.  La descamación es sincrónica en el 33% de las células.

 

Hasta la fecha no está claro cual de los dos modelos es utilizado en la epidermis pero es posible que una mezcla de los dos se realice, dado que no todas las unidades son verdaderos hexágonos, muchas son pentágonos o heptágonos, pero el sistema de tríos parece más apropiado por ser más simple, más simétrico y más adaptado a la conocida fluctuación diurna de la producción celular. El que haya una sincronización de la descamación no quiere decir que sea continua porque es máxima entre medianoche y 2 h y mínima entre mediodía y 14 h.

 

El proceso de descamación descrito para la epidermis normal no está alterado en la epidermis senil puesto que la queratinización es prematura, pero el resultado final es el mismo, la escama normalmente queratinizada.  Cuando más, se ve una reducción del espesor córneo ortoqueratósico, por desequilibrio entre la descamación habitual y la disminución del número de mitosis en la epidermis senil.

 

Regulación de la epidermopoyesis

 

Estos discretos cambios morfológicos descritos en la epidermis no tendrían mayores consecuencias si no conllevasen cambios profundos en el sistema regulador de la epidermopoyesis que, aunque no completamente conocido, se vislumbra extraordinariamente sensible a las agresiones externas e internas, con respuestas pluripotenciales.

 

Después de una herida, por ejemplo, la pérdida celular es rápidamente informada al resto de las células epidérmicas con una respuesta de aumento de producción de nuevas células.

 

GELFANT y col. han descrito tres tipos de células potencialmente proliferativas.  Uno, que son células cíclicas, que se mueve activamente a través del ciclo celular G1 →  S →  G2 →  M, que suele durar alrededor de 15 días,  en el que G1y G2  son estados de reposo entre S, que es el periodo de síntesis del ADN nuclear, de unas 14 horas, y M, que es el periodo de mitosis, de unas 2 horas.  Los otros dos tipos, son células bloqueadas en G1 y G2, que están destinadas a la queratinización, por diferenciación progresiva, y muerte, por apoptosis, aunque bajo estimulaciones especificas pueden volver al ciclo celular, dependiendo del grado de diferenciación, tiempo de evolución y en particular del tipo del tejido a que pertenecen.

 

Aproximadamente el 50-85% de las células cíclicas en su maduración, se transforman en células G1  son bloqueadas entre G1 y S y el 10-25% en G2, que son bloqueadas entre G2  y M.

 

Los tres tipos celulares pueden existir en el mismo tejido, pero sus proporciones y transiciones varían con los cambios ambientales, condiciones fisiológicas y la edad.

 

   Entre las numerosas experiencias que demuestran el bloqueo de las células cíclicas según las agresiones o simplemente el paso del tiempo  en el individuo sirve de ejemplo la realizada por CAMERON en ratones de 3 a 19 meses, que recibieron continuamente timidina tritiada durante 4 días, para marcar las células cíclicas que pasan de la fase G a la S durante este largo periodo de tiempo.  Los resultados fueron una progresiva disminución del número de células marcadas en la epidermis de la oreja y en el epitelio del riñón, pulmón y esófago, según que el animal fuera mas viejo.

 

La microscopía electrónica confirma la mayor frecuencia de células oscuras (G1  o G2) en la capa basal de la epidermis senil, lo que es concordante con el menor número de mitosis y el mayor número de células que comienzan ya en la misma capa basal el proceso de queratinización.

 

La existencia de dos tipos celulares morfológicamente diferenciables en la capa basal es conocida desde 1968, que WOLFF y col. las describieron como células claras y oscuras, por el aspecto ultraestructural que produce la diferente proporción de sus estructuras intracitoplásmicas.  Otros autores como MATSUNAKA & MISHIMA, WONG & BUCK y REY & CABRINI han corroborado la primitiva descripción morfológica cualitativa, pero es KLEIN-SZANTO quien establece de forma precisa las diferencias cuantitativas de las estructuras intracitoplásmicas de los dos tipos celulares.

 

Las células oscuras son menos numerosas que las claras, representando un 33% del volumen total, mientras que las claras ocupan un volumen de 65%.  El núcleo es ligeramente mas pequeño, con un volumen del 20% en relación con el volumen total celular, mientras que en las células claras, el volumen nuclear es del 24%. Pero, por el contrario, la superficie de la membrana nuclear es 50% mayor en las células oscuras que en las claras, lo que quiere decir que son núcleos mucho más contorsionados Igualmente, las diferencias de superficie de la membrana citoplásmica indican una mayor actividad membranosa en las células oscuras que en las claras.

 

La diferente osmiofilia observada al microscopio electrónico sin duda es consecuencia del mayor porcentaje de tonofilamentos condensados y de melanosomas fagocitados en las células oscuras.  Mientras que las células claras contienen aproximadamente un 14% de fibras condensadas y 1% de melanosomas, las células oscuras contienen 23% y 2,5% respectivamente.

 

Aunque otros parámetros, como las mitocondrias, ribosomas, retículo endoplásmico, muestran diferencias cuantitativas con las células suprabasales, el aumento de tonofilamentos en las células oscuras de la basal permite considerarlas como un estado intermediario entre las células claras y los queratinocitos suprabasales, con lo que corresponderían a las células diferenciadas del modelo hexagonal, que posteriormente emigran hacia la superficie.

 

Las irregulares contorsiones del núcleo y el aumento de la superficie de los componentes celulares limitados por una membrana en las células oscuras es concordante con las células destinadas a envejecer, descritas por SILBERBERG y col., CUADROS & COOPER, BROK & HAY, LIPETZ & CRISTOFALO.

 

La importancia de este tipo celular basal viene dada por los estudios radiobiológicos y carcinogénicos de POTTEN & HENDY, RAICK, KRIEG y col., que las consideran pudiendo reaccionar en diferentes sentidos, según el estímulo experimental.

 

Poco a poco se ha establecido relaciones más o menos importantes entre una gran variedad de sustancias, como las hormonas sexuales, la insulina, adrenalina, prostaglandinas, etc. y el ciclo mitótico celular, pero la hipótesis base del control de la epidermopoyesis sigue siendo la de WEISS & KAVANAU quienes consideran que la mitosis y estabilidad funcional de los tejidos están mantenidas por un feedback negativo entre la diferenciación y la proliferación celular.

 

Feedback negativo

 

Los descubrimientos, en 1960, por COHEN y col., del polipéptido llamado Factor de Proliferación Epidérmico (FPE), en 1964, por BULLOUGH y col., de una sustancia termolábil de tipo glicoproteína y de un peso molecular de 2500, que llamaron Chalone Epidérmico (ChE) inhibidora de la mitosis y posteriormente la Interleucina - 1a (IL-1a) estimulante de la proliferación y la emigración, el Factor Transformador del Crecimiento (FTC) que suprime la proliferación y diferenciación del queratinocito, haciéndole salir del ciclo mitótico y el Factor de Necrosis Tumoral a (FNTa) que inhibe la proliferación y estimula la diferenciación queratinocitaria, han reforzado grandemente la concepción del feedback y la complejidad del proceso de epidermopoyesis.

 

            Actualmente se aceptan dos tipos de chalone, G1 y  G2; el primero parece localizarse en las capas queratinizántes, mientras que el segundo es más concentrado en la basal.

 

Si la concentración de chalone es más baja que un cierto nivel, la célula puede entrar en el ciclo mitótico, pero si es mas alta, la célula se hace post-mitótica y dispuesta a sintetizar los precursores de la queratina.  Es importante tener en cuenta que esta selección parece existir solamente en las células que salen de la mitosis, porque una vez que están en el ciclo mitótico un ascenso de la concentración de chalone solamente enlentece o para el ciclo.

 

Por otra parte el sistema chalone también regula la velocidad con que las células distales post-mitóticas envejecen y mueren, manteniendo de esta forma un equilibrio entre el número de mitosis y el tiempo de diferenciación, con lo que en condiciones normales el espesor epidérmico es estable.

 

La estimulación de las glicoproteínas específicas de la membrana celular externa repercute sobre enzimas de la membrana interna, como la adenilciclasa o la guanidilciclasa, que transforman al adenosíntrifosfato (ATP) y al guanidíntrifasfato (GTP) en nucleótidos cíclicos como el adenosínmonofosfato cíclico (AMPc) y el guanidínmonofosfato cíclico (GMPc) lo que, como sabemos, son productos básicos en el metabolismo celular, por la cadena de reacciones que conducen a la fosforilización de las proteínas celulares, identificándose con el chalone en la función reguladora de la proliferación celular, de tal forma que el AMPc disminuye las mitosis mientras que el GMPc las aumenta.

 

De esta forma se explica la baja proporción mitótica de las células basales seniles, el incremento de células bloqueadas, la rareza de mitosis en las capas suprabasales y la disminución del espesor epidérmico por cambios en la concentración del chalone y de los ácidos amplicíclicos en general. A mayor concentración de chalone o AMPc, menor número de mitosis y aunque teóricamente las células postmitóticas deben tener un envejecímiento más lento, no es así porque en situación crónica, como es el caso de la piel seníl, la acción del chalone es compensada por la menor adherencia a la basal de las células bloqueadas que las células cíclicas, además de que en la actividad del AMPc participan enzimas como la adenilciclasa y la fosfodiesterasa que, según se active o inhiba una u otra, el AMPc será más activo o no.

 

Otras sustancias, como la epinefrina, adrenalina, hormonas, etc. influencian la actividad mitótica de las células de la misma forma que el chalone y demás enzimas, especialmente el calcio que tiene un gradiente creciente desde la basal a la córnea, otros oligoelementos, como el zinc, cobre, manganeso, selenio, etc., que, en general, tienen una función antirradicales, participando de los sistemas enzimáticos, y las vitaminas A, estimuladora, como los andrógenos, de las mitosis, la D que induce la diferenciación, estimulando la síntesis de queratinas y la actividad transglutaminasa.

 

Es evidente que la explicación simplista del feedback del chalone y los nucleótidos cíclicos en general no explica todos los fenómenos, como por ejemplo, los cambios diurnos del ciclo y actividad celular (el índice mitótico es más alto durante los periodos de reposo o sueño), pero probablemente su acción no debe ser contínua sino oscilante.

 

Las reacciones oscilantes son conocidas desde hace mucho tiempo, pero hasta los años 60 han permanecido como simples curiosidades de laboratorio.  La reacción más conocida es la de BELOUSOV, descubierta en 1959, que consiste en oxidar un ácido orgánico, por medio del bromato de potasio, en presencia de ácido sulfúrico diluido y de una débil cantidad de iones cerio, que sirven de catalizador.  El cerio puede existir bajo dos formas: (Ce4+) oxidada o (Ce3+) reducida.  Se puede observar que las concentraciones respectivas en Ce3+ y Ce4+ oscilan regularmente, porque los iones Ce4+ son incoloros mientras que los Ce3+ dan una coloración amarilla.  La coloración cambia cada 90 segundos como un verdadero reloj químico, pero este periodo de oscilación depende de las condiciones operatorias y en particular de la temperatura.

 

El estudio de estas reacciones oscilantes ha permitido conformar los caracteres generales.  Las oscilaciones no se producen más que en un sistema donde intervienen varias reacciones concurrentes, sin afectar ni a los reactivos ni a los productos de la reacción global interviniendo solamente en los productos intermediarios o en los catalizadores.

 

Contrariamente a los sistemas oscilantes físicos, como el péndulo, un sistema químico no oscila alrededor de su posición de equilibrio, sino alrededor de un estado metaestable.  Para que las oscilaciones sean posibles el sistema debe encontrarse lejos del sistema de equilibrio. Se puede obtener oscilaciones entretenidas haciendo intervenir una reacción de feedback qué vuelve a formar uno de los reactivos y desestabiliza permanentemente el estado metaestable alrededor del que se realizan las oscilaciones.

 

Que en la epidermis este feedback sea producido por los chalones de BULLOUGH o por el tándem inhibidor - promotor de SZENT- GIORGYI, en el que el primero sería una pequeña molécula oscilante, el metílglioxal (retina) y el segundo un enzima, la glioxalasa (promina), no tiene ninguna importancia, lo importante es que en ambos sistemas reguladores puede engendrarse zonas celulares que se individualizan de sus vecinas.  De ahí la frecuente aparición de focos hiperqueratósicos, acantopapilomas y otras precancerosis en la epidermis senil.

 

Las proteínas estructurales de la epidermis

 

La célula epidérmica, como todo ser vivo, tiene sus organelas adaptadas a la función de cada momento evolutivo y si las células basales son ricas en organelas potencialmente muy activas para su función primordial: la reproducción, como los ribosomas, las mitocondrias, el Golgy, los microtúbulos de 250 Å, las células suprabasales comienzan a adaptarse a su futura función primordial: la queratinización, aumentando el número de filamentos, tanto de 60-70 Å que son subplasmalemmales y sirven especialmente para el movimiento celular, como de 100-200 Å que sirven para la futura capa córnea, por condensación progresiva, a medida que la célula ocupa posiciones más superficiales.

 

Las queratinas (del griego keras=córnea) son proteínas fibrosas (8 nm de diámetro), de estructura a-helicoidal, heteropoliméricas (6 cadenas polipeptídicas),  insolubles en agua y solubles en sustancias desnaturalizantes, con o sin agentes reductores, forman el principal citoesqueleto de las células epidérmicas y entre sus funciones, la principal es la de mantener la integridad  estructural de cada queratinocito y probablemente establecer una red interqueratinocítica, actuando como "organizadoras" del resto de las estructuras y organelas citoplasmáticas  e incluso pueden contribuir a la transferencia de información entre el núcleo y la membrana nuclear.

 

Hoy se conocen más de 30 cito y tricoqueratinas siendo agrupadas en queratinas ácidas o grupo I (de la K9 a la K21 y las tricoqueratinas Ha), con polipéptidos ácidos de peso molecular entre 40 y 56,6 Kd, codificadas por genes agrupados en el cromosma 17 y en queratinas neutras-básicas o grupo II (de la K1 a la K8 y las tricoqueratinas Hb) de peso molecular entre 52 y 67 Kd, codificadas por genes situados en el cromosoma 12. En la epidermis la K9 sólo se expresa en las palmas y plantas y del resto las más frecuentes son K10, K14, K16,, K17, K1, K2e, K5 y K6.

 

Los filamentos intermedios o tonofilamentos son proteínas de diferentes pesos moleculares, según la capa epidérmica en que se encuentren (50-58 Kd en la basal, 56-67 Kd en la capa espinosa), formados por polipéptidos de queratina asociados por pares ácidos/básicos y después polimerizados, por subunidades de a-queratina, no siempre iguales, cuyo centro es una cadena a-helicoidal con los extremos no helicoidales y formados en un lado por un grupo aminado tipo N-acetil-serina y en el otro por un grupo carboxilado. Las unidades esenciales de a-queratina con dos zonas helicoidales iguales, se entrelazan de dos en dos (una queratina ácida y otra básica), en pares específicos, respetando el orden del peso molecular, de tal forma que las queratinas ácidas de mayor peso molecular se asocian con las de mayor peso molecular del otro tipo,  formando los protofilamentos que asociados en 3 veces 3, es decir nueve protofilamentos, también enrollados en espiral, constituyen el filamento de prequeratina. El enrollado de todos los elementos se hace con un giro completo cada 22 nm y con un ángulo de rotación de ±109.9º, manteniendo entre protofilamento y protofilamento una distancia de 67 nm. para hacer un giro completo todos los protofilamentos juntos cada 345 nm. de longitud.

 

Aunque cada subunidad de queratina debe de estar codificada por un solo gen y cualquier cambio en él puede producir una proteína defectuosa y por consiguiente una enfermedad de queratinización, la síntesis no es muy diferente de la de las proteínas mediante el mADN y los ribosomas del retículo endoplásmico con la probable acción de algunas enzimas tipo girasas o con el giro de dichos ribosomas a medida que incorpora los aminoácidos.

 

A medida que los queratinocitos ascienden en la epidermis, probablemente por acción enzimática, se produce una agregación de los tonofilamentos y un cambio de tipo de queratina porque lo que en la basal era de 50 y 58 Kd, muy elástica y móvil, con queratinas tipo K5/ K14, a medida que las células se diferencian, en las capas espinosas, incluida la granulosa, es de58, 65, 66 y 67 Kd, mucho más rígidas y menos movibles, con queratinas tipo K1, K10, K2e y K9 (K1/K10). Las queratinas inferiores a las de la capa córnea son más ricas en grupos –SH que en la córnea, donde predominan los puentes disulfuro S-S.

 

En la granulosa, una parte de esta queratina ya se encuentra degenerada pero aparecen los gránulos de queratohialina, de compleja composición química porque en ellos se encuentran proteínas ricas en cistina y prolina, que probablemente participan del endurecimiento de la envoltura de la escama, y sobre todo proteínas ricas en histidina, serina, glicina, alanina, arginina y ácido glutámico. La mayor importancia de la queratohialina radica en las proteinas con histidina (profilagrina) que por su riqueza en fósforo son incapaces de unirse a los filamentos de queratina mientras está en la capa granulosa, pero al pasar al estrato córneo debe sufrir una defosforilización transformándose en Filagrina (Filament aggregating protein), proteína básica del estrato córneo para agregar los filamentos de queratina en macrofibrillas insolubles.

 

La capa córnea, hasta hace muy poco tiempo tan menospreciada, considerada como las inevitables escamas residuales de las células epidérmicas muertas, sin ningún valor, salvo la molestia de la descamación, se ha convertido, por el mejor conocimiento de su composición y funciones, en el estrato epidérmico fundamental para la hidratación cutánea, la protección del medio ambiente y la defensa contra agresiones mecánicas e infecciones.

 

Los filamentos de a-queratina que tenían los citoplasmas de las células de la capa granulosa, en el estrato córneo, por la acción de filagrina, sufren una agregación que participa en la formación de un material denso, fibroso, intracitoplásmico, “keratin pattern”, rico en cistina y triglicéridos, lo que explica la existencia de uniones S-S que dan resistencia y la hidrofobia que regula, en parte, el contenido acuoso del corneocito.

           

Al mismo tiempo que desaparece el núcleo, con el reforzamiento de la membrana citoplásmica,  en su cara interna , por la involucrina , proteína amorfa, rica en azufre, muy resistente a las agresiones químicas, por sus puentes disulfuro y sus enlaces g-glutamilisina, en las capas superiores de la capa córnea hay una proteolisis total de la filagrina, produciendo aminoácidos que permiten la hidratación (NFM: Natural moisturing factor) y ácido urocánico que absorbe los rayos UV, una actividad transglutaminasa, catalizadora de uniones covalentes entre proteínas tan variadas como la loricrina, involucrina y cornifinas. Si añadimos la queratolinina, las pancornulinas y las corneodesmosinas a los queratinosomas o cuerpos de Odland, eliminados al espacio intercelular para formar una especie de cemento, podemos entender el carácter de coraza resistente a todo tipo de agresiones que tiene el corneocito. La involucrina suele participar fundamentalmente en las envolturas llamadas frágiles, mientras que la loricrina en las llamadas duras. La membrana celular ha perdido la disposición bilaminar y su alto contenido en fosfolípidos insaturados, para formar una trama lipídica compacta con ácidos grasos, ceramidas y colesterol.

 

Los lípidos epidérmicos

 

También en la capa granulosa aparecen claramente los queratinosomas o cuerpos de Odland que, como ya se ha dicho, probablemente son el resultado de un equilibrio de membrana celular, para compensar el exceso de superficie membranosa que adquieren los queratinocitos en las capas superiores, por lo que son ricos en lípidos tipo ácido linoleico, como la acilceramida o la acilglucosilceramida y otros derivados de ácidos libres, además de enzimas como fosfolipasas, capaces de liberar los espacios intercelulares de desmosomas, lipasas y glicosidasas que convierten a los lípidos en productos no polares y fosfatasas ácidas y proteasas  para degradar los componentes no lipídicos.

 

Aunque los queratinosomas son una fuente importante de lípidos epidérmicos, todas las estructuras celulares, especialmente las membranas, participan, desde las capas más inferiores de la epidermis hasta la capa córnea en el aprovisionamiento de lípidos, constituyentes fundamentales para mantener la hidratación, la regular descamación y la impermeabilidad de la capa córnea, necesarias para que la epidérmis cumpla su función de barrera.

 

Los fosfolípidos más abundantes son las esfingomielinas con cadenas de más de 20 atómos de carbono y los fosfoglicéridos derivados del glicerol, de los que en la capa córnea solo están  la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilserina en mínima cantidad, pues el gradiente de fosfolípidos va desde el 45% en las células basales, 25% en el cuerpo mucoso de Malphigio, hasta menos del 5% en la capa córnea, con la posibilidad de que transferasas y lipasas puedan transferir ácidos grasos derivados de dichos fosfolípidos a otros lípidos, como las ceramidas, a medida que se diferencian los queratinoitos.

 

Las fosfolipasas A2 transforman los fosfolípidos en ácidos grasos poliinsaturados, sobre todo el ácido araquidónico, precursores de los eicosanoides, base de las prostaglandinas, leucotrienos, etc. tan importantes en la fisiología general.

 

Los ácido grasos predominantes en la epidermis son de cadenas largas, 14 a 24 átomos de carbono, con predominancia de los de 16 y 18 y algunos tan importantes como el ácido g-linoleico que, por no ser sintetizados en el organismo, se hacen indispensables en la nutrición.

 

Los esfingolípidos más conocidos son las ceramidas. Con un gradiente contrario al de los fosfolípidos, es decir más abundantes en la capa córnea (30%) y menos en la basal (10%), tienen propiedades estructurales importantes para la hidratación cutánea, por la estabilización de las capas bilamelares de la capa córnea, gracias a la escasa polaridad y a la cadena de linoleato polinsaturado de las ceramidas 1 y a las cadenas cortas sin grupos metilos ni dobles uniones cis de las ceramidas 2 a 6. y los esfingoglicolípidos  que son derivados de las ceramidas, por unión osídica  de un azúcar en su alcohol primario.

 

Entre los esteroles de la epidermis el más importante es el colesterol, que en la capa córnea puede alcanzar el 14% de todos los lípidos, siendo sintetizado la mayor parte (80%) en el dermis y en los queratinocitos basales, a partir del acetil CoA. Como los esfinfolípidos, para mantener las capas bilaminares lipídicas, en los corneocitos se encuentran pequeñas cantidades de sulfato de colesterol

   

Las proteínas estructurales de la capa córnea

 

Las principales proteínas que forman la envoltura cornificada, además de la queratina son: involucrina, loricrina (la más frecuente), fílagrina y cornifina, entre otras, con la principal función de dar gran resistencia física y química, e integrar los elementos que contribuyen a la resistencia del estrato córneo. Recientemente, se ha sugerido que las proteínas precursoras de la envoltura cornificada tienen un origen común, dado que sus regiones amino y carboxiterminales son semejantes.  Por otra parte, los genes que las codifican tienen una estructura similar y están en el mismo cromosoma.  Las distintas proteínas, se diferencian entre sí en la región central.

 

Involucrina:    Es una proteína acídica, epidérmica, localizada tanto en el espesor de la envoltura cornificada como en el citoplasma de los queratinocitos con una estructura química muy alargada, monomérica y asimétrica, con alto porcentaje de residuos de glutámico/glutamina que actúa como receptor de aminas a través de los grupos carboxiamida de los residuos de glutamina, en reacción catalizada por la transglutaminasa.

 

Se encuentra en todos los epitelios estratificados, con o sin estrato córneo, en urotelio y en corpúsculos de Hassall del timo.  En el epitelio escamoso, la expresión de involucrina comienza varias capas por encima del estrato basal, extendiéndose por la mitad externa del estrato espinoso, estrato granuloso y la capa córnea, primero en el citoplasma y después en la envoltura cornificada, disponiéndose periféricamente, lo que  ha llamado en alambrada.  La función más conocida es formar parte de la envoltura cornificada y servir como estructura sobre la que se entrelazan los filamentos de queratina.

 

Loricrina: Recientemente identificada, es el componente mayor de la envoltura cornificada.  Entre los aminoácidos que la componen se encuentra la glicina, que supone un 47% del total, habiéndose propuesto una estructura con secuencias de Gly-Ser-Cys dispuestas en bucles, ricos en glutamina y lisina, que actúan como receptores y donantes de grupos amina.  Las moléculas de loricrina se unen entre sí o por medio de enlaces disulfuro con otras estructuras, constituyendo gránulos de queratohialina.  Esta proteína se expresa en todas los epitelios estratificados y dentro de la epidermis desde las capas profundas hasta las más superficiales del estrato granuloso, en forma de gránulos de queratohialina.  Su función es formar parte de la envoltura cornificada.

 

Filagrina: Se descubrió en 1981 como una clase de proteínas catiónicas que interactúan específicamente con los filamentos intermedios.  Se la relacionó con la descrita “proteina rica en histidina" y "proteína básica del estrato córneo".

 

Está compuesta por histidina, arginina, serina, glicina y ac.glutámico. La síntesis comienza en la porción superior del estrato espinoso en forma de profilagrina que se almacena en los gránulos de queratohialina.  Este precursor se diferencia de la filagrina, en que está altamente fosforilada y es insoluble, incapaz de unirse a queratinas.  Se localiza en el estrato córneo de diversas especies con la función de agregar queratinas, y se ha sugerido que dos moléculas de filagrina unen tres cadenas de filamentos intermedios, lo que facilita su alineamiento y la posterior formación de enlaces disulfuro entre los filamentos.

 

Cornifina y proteínas ricas en prolina: En 1992 MARVIN et al. descubrieron una proteína, la cornifina, codificada por el ADN de la tráquea de conejo que mostraba una alta homología con el gen humano que codificaba una proteína rica en prolina (SPR1). Su estructura está formada por un alto contenido de prolina, glutamina, lisina y cisteína.  Se localizan en los epitelios escamosos y cultivos tisulares, en capas suprabasales primero en el citoplasma y después periféricamente.

 

Otras proteínas: La queratolinina es un precursor de la envoltura cornificada que se expresa precozmente en la epidermis, la cistatina A es un inhibidor de la cisteínproteasa que ha sido detectado en los gránulos de queratohialina y en la envoltura cornificada de la epidermis de ratón, la proteína de 195Kd se detecta en capas inferiores del estrato córneo en forma soluble y la cascarina o sciellina está situada en la parte superior del estrato espinoso y granuloso de los epitelios escamosos estratificados.

 

Proteínas relacionadas con la homeostasis epidérmica

 

La proteína relacionada con la paratohormona (PrPTH): Es una hormona aislada de tumores humanos y está asociada al síndrome de hipercalcemia tumoral maligna, caracterizado por: hipercalcemia, hipofosfatemia y aumento del AMPc urinario.  Debido a que la mayoría de los pacientes que presentaban dicho síndrome tenían carcinomas epidermoides, se intentó aislar la PrPTH en la piel de los individuos sanos y actualmente se sabe que la PrPTH está localizada en todas las capas de la epidermis, que el gen que la codifica se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12, que es sintetizada, además de por las paratiroides fetales, la placenta, tejidos endocrinos, glándulas mamarias durante la lactancia, el músculo liso y el sistema nervioso central,  por los queratinocitos.

 

Se ha postulado que actúa en la regulación de la contractilidad de los vasos, al comprobar que existen grandes cantidades de esta proteína en el músculo liso arterial.  La producción de PrPTH en queratinocitos cultivados normales y malignos está inversamente relacionada a la capacidad de diferenciación celular, por lo que la producción de PrPTH es mayor en las células tumorales pobremente diferenciadas. La producción de esta proteína es mayor en cultivos en medio bajo de calcio.  El aumento de calcio iónico induce la diferenciación terminal de los queratinocitos y existe un grandiente de calcio a través de la epidermis, siendo creciente la concentración citosólica de calcio en dirección a la superficie cutánea.  La PrPTH es un potente inhibidor de la proliferacción de los queratinocitos y puede estimular su diferenciación probablemente a través de la inducción de un aumento del calcio intracelular, por ello se ha propuesto que la PrPTH debe ser considerada como un factor autocrino-paracrino de diferenciación de los queratinocitos.  De este modo los queratinocitos indiferenciados producirían PrPTH para iniciar su distinción, y una vez diferenciados se disminuiría su producción y secrección mediante un mecanismo de retroalimentación.  Por tanto, la diferenciación de los queratinocitos está asociada a la inhibición de la producción de PrPTH.

 

Moléculas de adhesión celular

 

La adhesión celular selectiva es muy importante en la morfogénesis de los organismos pluricelulares y en el mantenimiento de su estructura final porque durante la embriogénesis se producen fenómenos de agregación y segregación celular selectiva, así como movimientos migratorios de diferentes tipos celulares que, en parte, dependen de las características intrínsecas de las células implicadas.

 

En los órganos y tejidos ya formados, las moléculas de adhesión aseguran el mantenimiento de su estructura y cohesión, así mismo, en procesos dinámicos como el tráfico de linfocitos, las interacciones entre diversas células del sistema inmune o la reparación tisular, las moléculas de adhesión celular tienen un papel crucial, participando en el establecimiento de uniones entre las diferentes células, o entre éstas y la matriz extracelular.

 

La mayoría de las moléculas de adhesión conocidas hasta ahora se agrupan en cuatro grandes familias: 

En los queratinocitos se expresan diversas moléculas de las familias de las inmunoglobulinas, integrinas y cadherinas.  Si la adhesión se establece entre dos moléculas similares se denomina homofilica, si lo hace entre dos diferentes, heterofilica, si se unen dos moléculas parecidas homotípica, y si son diferentes heterotípica. En la epidermis, las cadherinas median uniones de tipo homofilico y homotípico.

 

Diversas moléculas de la familia de las cadherinas intervienen en la formación de las uniones intercelulares de los queratinocitos y son elementos integrales de éstas.  Participan en la morfogénesis de la epidermis y en el mantenimiento de su estructura, así como en la patogenia de algunas enfermedades acantolíticas y en la transformación y progresión tumoral epidérmica.

 

La superfamilia de las cadherinas: A finales de la década de los 70 se descubre la existencia de unas glucoproteínas de adhesión celular de tipo homofilico específico, que sólo son funcionales en presencia de una cierta concentración de calcio extracelular, lo que las confiere resistencia a la proteólisis por tripsina. Los estudios sobre estas moléculas, denominadas cadherinas, se basaron inicialmente en técnicas inmunológicas.  Con el empleo de anticuerpos monoclonales se permitió su identificación y la realización de estudios funcionales de agregación y segregación celular selectiva, así, como el estudio de su expresión tisular diferencial en embriones y adultos de diferentes especies animales.

 

Las tres primeras cadherinas caracterizadas fueron la E, la N y la P. Estudios sobre su expresión en embriones y adultos de diferentes vertebrados han puesto de manifiesto su importante papel durante la morfogénesis, así como su distribución tisular característica.  Más tarde se han descubierto nuevas cadherinas como la T,U, B/K, R,V, EP, M y al menos una cadherina endotelial en diversas especies animales.

 

Las cadherinas clásicas, como la E o la P, tienen una gran homología en su secuencia aminoacídica y en su estructura. Poseen cuatro dominios extracelulares (EC1-EC4) semejantes entre sí y con varios puntos de unión al calcio. Este ión provoca cambios conformacionales necesarios para su función adhesiva y es responsable de su resistencia a la proteólisis por tripsina. En el dominio EC1, en la proximidad del extremo amino-terminal, se sitúa una secuencia específica implicada en la selectividad de la adhesión de estas moléculas. A continuación del dominio EC4, se sitúa un dominio extracelular de anclaje a la membrana plasmática (EC5 ó ECA), seguido por un dominio transmembranoso (EM).  Dentro del citoplasma hay un primer dominio de andaje (ICA) y un segundo dominio de gran importancia funcional (ICS).  Este último dominio carboxi-terminal es el que presenta una mayor homología entre las cadherinas clásicas y es necesario para que se dé la adhesión de forma correcta y selectiva, así como para la interacción de estas cadherinas con diferentes proteínas intracelulares.

 

Las cadherinas participan en la modulación de su actividad, se encuentran en las uniones de tipo adherente, pueden intervenir en la transmisión de señales entre el exterior y el interior celular y en la diferenciación celular.

 

La secuenciación y caracterización estructural y funcional de diversas glucoproteínas desmosómicas, ha llevado a que se incluyan dentro de la superfamilia de las cadherinas, subdividiendolas en dos familias: desmogleínas y desmocolinas.  Presentan cinco dominios extracelulares, los cuatro primeros son puntos de unión al calcio, de forma parecida a las cadherinas clásicas.  El dominio EC1 está implicado en la selectividad adhesiva. Las mayores homologías se dan entre los dominios extracelulares. A diferencia de las cadherinas clásicas, las desmogleínas y desmocolinas, se localizan principlamente en los desmosomas e interaccionan con las proteínas propias de estos y con filamentos intermedios (queratinas).

 

Cadherinas en la epidermis: Las cadherinas presentes en la epidermis pueden agruparse en cadherinas clásicas, desmogleínas y desmocolinas.

 

Cadherinas clásicas

 

Desmogleínas

 

·    Desmocolinas

Composición   desmosomial

 

Las proteínas desmosómicas de la placa, son proteínas no glicosiladas. El core está constituido por proteínas glicosiladas. Las glicoproteínas transmembranosas pertenecen a la superfamilia de las cadherinas, moléculas de adhesión celular calcio-dependientes.

 

La placa desmosómica varía según pertenezca o no a un epitelio estratificado.  Está constituida por desmoplaquina I y II, placoglobina y otras moléculas que sólo se han identificado en los epitelios estratificados: desmocalmina, proteína de 170 Kd., desmoyoquina y desmoplaquina IV.

 

El core, esta porción intercelular, está constituido por glicoproteínas que pertenecen a dos familias dentro de la superfamilia de las cadherinas:

Células epidérmicas no epiteliales

 

Los melanocitos son las células encargadas de proteger al organismo de la agresión solar, mediante una coordinación sincrónica de fabricación y diseminación a los queratinocitos vecinos, con los que forman las unidades melano-epidérmicas, de un pigmento especial llamado melanina.

 

Como es natural, la síntesis de la melanina es una combinación de acciones de las diferentes organelas del melanocito: los dictiosomas del aparato de Golgi aportan un aminoácido, la tirosina, que mediante la tirosinasa, aportada por el retículo endoplásmico rugoso en forma de protirosinasa inactiva, con la participación del cobre, es doblemente oxidada y transformada, primero en DOPA (Dihidroxifenilalanina), después en DOPA-quinona y al final, tras una serie de oxidaciones, ciclizaciones y polimerizaciones, termina en eumelanina, que no es más que polímeros de radicales del fenol, como el indol 5-6 quinona, aunque también pueden participar otros enzimas con actividad tirosinasa, como TPR1 y TPR2 (Tyrosine related protein) y seguir otras reacciones con cisteina o reduciones glutation que, pasando por cisteinil-DOPA y benzotiazinilalanina termine en tricocromos o feomelaninas. Las eumelaninas son pigmentos castaños o negros, pobres en azufre, mientras que las feomelaninas contienen mucho azufre en forma de cisteína, están menos pilimerizadas, y son de color amarillo-rojizo, es decir rutílico, lo que en el pelo se llaman tricocromos rojos.

 

La fusión de la vesícula del Golgi con la del retículo endoplásmico es el inicio del melanosoma, que pasa por diferentes estados de maduración:

Como puede verse, según el grado de maduración, la actividad tirosinasa es mayor o menor, la forma es más redondeada o más ovoide, el contenido más o menos fibroso y más o menos pigmentado, todo ello en la misma célula, el melanocito, lo que se diferencia muy bien de los melanosomas  emigrados a los queratinocitos vecinos, donde todos son de tipo IV, es decir maduros. También pueden diferenciarse los melanosomas productores de umelanina  que a medida que maduran se aplastan, de los productores de feomelanina o tricocromos que siempre son esféricos.

 

En todos estos procesos de síntesis y maduración del pigmento melánico, además del control genético, en el que participan más de 25 genes, sin contar los estímulos del sol, participan hormonas tan importantes como la MSH (Melanocyte stimulating hormone), sintetizada en la hipófisis anterior y circulante en sangre pero también en los queratinocitos, que, de forma paracrina,  activa la tirosinasa., las hormonas sexuales y en especial los estrógenos que son causa de la pigmentación en regiones como los genitales, areolas mamarias, etc., la melanotonina, hormona epifisiaria que inhibe la acción de la MSH y que en los animales tiene mucha importante pero que en el hombre, por ahora, es bastante desconocida y oligoelementos como el cobre o el hierro.

 

A  medida que los melanosomas maduran, se aproximan a la periferia y al llegar a la membrana celular, por exocitosis, son transferidos a los 10-20 queratinocitos vecinos que, con el melanocito, forman la Unidad melano-epidérmica, haciendo una pantalla pigmentada desde prácticamente la capas más profundas hasta la granulosa, aunque a medida que las células ascienden algunos melanosomas van degenerando, de tal forma que en la raza blanca ya en las capas superiores hay poca melanina, mientras que n la raza negra persiste incluso en la córnea. Por eso la pigmentación de la piel no solo depende de los estímulos dichos, sino fundamentalmente de la genética que permite sintetizar mayor número melanosomas y de mayor tamaño. Cuando la producción es tan abundante, como en los negros, la transferencia  de los melanosomas, desde el melanocito a los queratinocitos se hace de uno en uno, mientras que en las pieles claras se hace en grupos.

 

Las células de Langerhans

 

La estructura y función de las células de Langerhans ya fueron motivo de amplio estudio en la tesis doctoral presentada por uno de nosotros, en 1978, en la Facultad de Medicina de Cádiz, donde se establece el origen hematopoyético, es decir en la médula ósea, la diseminación sanguínea, la presencia en la epidermis pero también en el dermis y otros órganos, en una gran variedad de condiciones normales y patológicas, y la gran capacidad fagocitaria e inmunológica, mediante cuatro modelos experimentales: aplicaciones de resina de podofilino, de vaselina, de hormoestrol y la producción de eccema de contacto; y dos clínicos: queratosis palmo-plantar y psoriasis.

 

La actividad fagocitaria es incuestionable, entre otras razones, por: 

La fagocitosis es un proceso que precisa un cierto reconocimiento de la sustancia asimilable, extraña, nociva o de desecho del organismo por parte de la célula fagocitante, lo que implica la presencia de receptores específicos de membrana o de información por parte de otras células inmunocompetentes como, por ejemplo, los linfocitos, siendo excepcional la eliminación de dicha sustancia sin una interrelación con un más o menos denso y polimorfo infiltrado, que participa en los complicados procesos inmunológicos, y la célula de Langerhans tiene actividad inmunológica porque 

Son células que se comportan como los “macrófagos” pero que, además de hacer de “barrenderos”, fagocitando cuanto sea necesario eliminar, por sus receptores de membrana, presentan los antígenos a los las células inmunocompetentes para desencadenar las reacciones inmunológicas necesarias.

 

Un tema todavía no resuelto sobre estas células es el del origen y función de sus gránulos específicos, los cuerpos de Birbeck, cuyas hipótesis han sido notablemente influenciadas por la normal inclinación a atribuirles una función y, como es lógico, se han retenido las dos más sugestivas: fagocitosis y secreción, olvidando otras posibilidades que son menos evidentes pero no por ello menos útiles a la célula, como es la adaptación de su superficie al medio que las rodea.

 

En todo caso los estudios con trazadores y enzimas no han permitido demostrar ni la función fagocitaria ni la función secretora de los gránulos de Langerhans, mientras que las células muestran un aparato de Golgi y unos cuerpos densos y lisosomas idénticos a los de otras, permitiendo suponer una actividad golgiana y de fagocitosis semejante, sin necesidad de los gránulos específicos.

 

La teoría golgiana se apoya únicamente en la pretendida localización central y proximidad del aparato de Golgi de la mayor parte de los gránulos de Langerhans, lo que representa un débil argumento si se tiene en cuenta la gran frecuencia de gránulos periféricos o centrales pero en la zona convexa del núcleo, no solo en las Histiocitosis “X”, donde son particularmente abundantes, sino en cualquier célula de Langerhans de la piel normal.

 

Además, la exacta localización de cualquier organela intracitoplásmica de estas células ofrece dificultades particulares dada su intensa movilidad y el tamaño celular que las obliga a extender largas y estrechas prolongaciones citoplásmicas, con profundas invaginaciones y protusiones de sus membranas, que en un solo corte puede conducir a errores por considerar central lo que en cortes seriados es periférico. Esta actividad celular es tan intensa que en ocasiones el núcleo de la propia célula o de su vecina puede deformarse por la invaginación o protusión citoplásmica.

 

Por otra parte, existe una importante discordancia entre el tamaño de los gránulos y las vesículas y sáculos del Golgi, sin que nunca se haya visto un auténtico gránulo de Langerans como parte integrante de los sáculos y vesículas del Golgi.

 

Por el contrario, la teoría membranosa, sin que implique función fagocitaria, se apoya: 

Si se tiene en cuenta el tamaño de las células de Langerhans, su capacidad migratoria y las localizaciones en que han sido descritas, es comprensible la intensa actividad de membrana que precisan desarrollar para adaptarse al medio. En este sentido representarían un mecanismo de reserva membranosa que permitiría a la célula aumentar y reducir su superficie, según las necesidades que la imponen el movimiento y el espacio.

 

Las células de Merkel 

 

Como en todo el sistema nervioso epidérmico todavía falta muchas investigaciones pero sin duda estas células están implicadas en la función del tacto. Distribuidas o agrupas irregularmente, según la zona cutánea, pero siempre entre las células basales, son neuroendocrinas y productoras de mediadores nerviosos, como somatostatina, serotonina, neurotensina, peptina intestinal vasoactiva (VIP), entre otros, que sirven para transmitir a los queratinocitos, a las neuronas próximas y finalmente al plexo horizontal subdérmico y todas las terminaciones perivasculares y perianexiales cualquier tipo de vibración epidérmica. Son probablemente la base receptora de la sensibilidad epicrítica.

 

Las proteínas estructurales de la unión dermo-epidérmica

 

En la unión dermo-epidérmica hay algunas proteínas comunes para otras membranas basales pero otras son particulares de esta estructura. Entre las primeras se encuentran los colágenos IV, V y 7S, el amiloide P, glicoproteina que deriva del plasma y que se puede ver en algunas membranas basales, los proteoglicanos, como el perlecan, que tienen varias cadenas de sulfato de heparane y hacen de filtro para repeler las moléculas aniónicas y la fibronectina, glicoproteína de alto peso molecular, en la que hay que distinguir la plasmática, producida por los hepatocitos, de la celular, producida por los fibroblastos, monocitos, células endoteliales, queratinocitos y otras células epiteliales.

 

La fibronectina celular tiene una estructura dimérica de 400 Kd con un papel transcendental en los fenómenos de célula-célula, en el mantenimiento y organización del citoesqueleto celular, en la cicatrización, la fagocitosis y reorganización del tejido conjuntivo, porque en sus dos cadenas de 60-70 nm de largo y 2-3 nm de espesor, unidas por puentes disulfuro en la proximidad del extremo carboxilado, hay dominios especializados para unirse por una rama de 220 Kd a la célula basal o endotelial y por la otra a los glicosaminoglicanos de la membrana basal, con lo que puede verse en las células basales de la epidermis, en la lámina lúcida de la unión dermo-epidérmica, en la membrana basal de los vasos sanguíneos e incluso alrededor de las fibrillas colágenas.

 

La laminina, glicoproteína formada por tres cadenas polipeptídicas enlazadas en forma de cruz asimética de 70 nm de largo que puede formar complejo con el nidogeno, glicoproteína con tres dominios globulares por lo que también puede integrar la triple hélice del colágeno IV.

 

 

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