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ENFERMEDAD POR VPH: MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Parte 1

 L. Olmos Acebes

 

CONCEPTO

Los Condilomas Acuminados (CA) o Condilomas Víricos (CV) o Verrugas Genitales (VG) o Verrugas Venéreas (VV) o Papilomas Genitales (PG) o Papilomas Venéreos PV) son infecciones producidas por Virus del Papilloma Humano (VPH), en general de transmisión sexual, de posible larga incubación, evolución crónica con riesgo oncógeno, escasa sintomatología subjetiva, con manifestaciones clínicas aparentes que pueden verse a simple vista, subclínicas inaparentes que precisan técnicas especiales para verlas, formas latentes que solamente la hibridación del ADN las descubre y sin tratamiento específico.

 

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)

Virus del Papilloma Humano (VPH) es uno de los géneros de la subfamilia de los PApillomaviridae quien junto a los Poliomas y a los virus Vacuolizantes SV40, contituyen la

familia de PAPOVAviridae, que tienen una estructura y función similar.

VPH tiene un diámetro de 43-55 nm, con un cápside protéica, de simetría icosaédrica, con 72 capsómeros, estructurada por el ensamblaje de las proteínas mayores (VP1) y menores (VP2) que confieren al virus una gran resistencia y su estructura característica, participando también en los mecanísmos de penetración en la célula y en la determinación de su trofismo selectivo, por lo que son importantes factores antigénicos para la investigación serológica de la infección.

La cápside envuelve un genoma consistente en una molécula de ADN circular, helicoidal o lineal, de doble filamento, de peso molecular 5.2 x 1.000.000 daltons y aproximadamente 9.000 pares de bases, en el que se distinguen dos porciones: las secuencias de ADN que codifican la síntesis de proteínas, también llamadas secuencias de lecturas abiertas (Open Reading Frames = ORF), que representan el 90% del genoma viral y las secuencias no codificables. Los ORF y sus proteínas son las estructuras que más se han estudiado, tanto en VPH como en otros virus "oncogénicos", por lo que se ha podido determinar en gran medida su estructura y su función.

VPH tienen siete secuencias abiertas que se dividen en dos tipos: las secuencias de lectura precoz E (Early) que codifican las proteínas víricas participantes en la replicación, transcripción y transformación celular y en términos generales en las funciones de interacción celular y las secuencias de lectura tardía L (Late) que codifican las proteínas de la cápside y en términos generales en la fase final de ensamblaje viral. Las funciones determinadas, hasta este momento, para estas secuencias son las siguientes:

E1 = Replicación extracromosómica (episomal)

= Interacción (Fijación) al ADN celular

E2 = Transactivador de la transcripción viral

= Cooperación con las secuencias no codificables

= Transinhibidor VPH 16/18

= Represión de las secuencias E6 y E7

E4 = Maduración viral

= Cooperación con E2

E6 = Interacción (Fijación) Al ADN celular

= Inmortalización y transformación celular

= Interacción (Fijación) a la proteína celular P53 (antioncogen)

= Cooperación con E7

E7 = Inductor de la síntesis de ADN

= Inmortalización y posible transformación celular

= Interacción (Fijación) a la proteína celular RB P105 (antioncogen)

= Interacción (Fijación) con proteínas celulares, kinasas y oncogenes

L1 = Síntesis de la proteína mayor de la cápside

= Antígenos específicos

= Trofismo (?)

Las funciones de las secuencias E6 y E7 de interacción celular, responsables de la inmortalización y transformación de la célula, pueden influir en la transformación maligna pues son específicas de los VPH de alto riesgo y no se observan en otros tipos de VPH.

Las secuencias no codificables se localizan entre L1 y E6, están constituidas por 0.5-1 Kb, controlan la transcripción y replicación de las secuencias codificables y contienen áreas homólogas con genes receptores celulares a través de los que pueden intervenir en el trofismo y la expresión viral.

Por las diferencias de homología de su genoma estos virus se dividen en tipos, subtipos y grupos. Se han aislado hasta el momento más de 80 tipos diferentes que se distribuyen en 15 grupos.

Aunque los VPH pueden encontrarse en otros animales (mamíferos y aves), son de alta especificidad de especie, incluso de tejido y órgano, y los de una determinada especie solamente infectan a los homólogos, lo que es una gran dificultad para su estudio, en especial su ciclo reproductivo, puesto que no se pueden multiplicar en animales de laboratorio, ni en huevos embrionarios, ni en cultivos celulares. Los únicos papilomavirus que se han logrado multiplicar, fuera de su huésped natural, son los bovinos y aunque se ha conseguido un cultivo celular de queratinocitos infectados por VPH, el virus no produce partículas infectantes.

 

INFECTIVIDAD Y PATOGENESIS

La transmisión sexual de algunos tipos de VPH, hoy día no tiene discusión, de la misma forma que también puede producirse por fomites, autoinoculación o infección de otras localizaciones como los papilomas laríngeos, por infección en el canal del parto, aunque el riesgo oscilante entre el 0,5% y 1,25% no obliga a hacer la cesárea preventiva. El 65% de las parejas de los condilomatosos seran infectadas por VPH, desarrollarán la enfermedad en un periodo medio de 3 meses y en el 33% de las mujeres con Cervical Intraepitelial Neoplasia (CIN) sus parejas tendran las mismas características histopatológicas de neoplasia intraepitelial.

El tiempo de incubación de los CA es variable, pero se ha calculado que oscila entre 3 semanas y 8 meses, con un promedio de 2-3 meses y la más alta concentración de virus alrededor de los 6 meses, momento de máxima contagiosidad.

La regresión espontánea se produce en aproximadamente un tercio de las lesiones primarias dentro de los 6 meses de evolución y ello debe de estar en relación con la respuesta inmunológica del huésped, aunque es un tema todavía muy especulativo, dada la existencia de antígenos comunes a los diferentes genotipos, el desconocimiento de un buen número de componentes antigénicos y la contaminación antigénica producida por la transformación celular.

Los VPH tienen un tropismo cutáneo-mucoso y aunque es conocido que pueden infectar de forma latente los queratinocitos superficiales de la epidermis humana, sin producir cambios celulares, la penetración del virus por una efracción epidérmica, generalmente favorecida por traumatismos o infecciones intercurrentes, ocasiona la invasión de varios queratinocitos en profundidad, multiplicándose policlonalmente. Los virus sin envoltura penetran en la célula por endocitosis, previa la fijación a receptores entigénicos específicos. La decapsidación viral se puede favorecer por la acción de enzimas celulares lisosómicos, encontrándose, en último término, el genoma viral libre en la célula, pasando al núcleo donde mediante los ORF, que situados de forma episómica, es decir extracromosómica, transcriben ARN mensajeros que sintetizan las proteínas virales en el citoplasma de la célula.

En el mecanismo de replicación y proliferación viral interviene todo el genoma y constituye la llamada infección productiva, que corresponde a las infecciones clínicas de bajo riesgo, aunque no está claro si las infecciones subclínicas y latentes se pueden dividir en productiva y no productivas. El otro mecanismo patógeno, característico de los VPH de alto riesgo, es el de la infección no productiva, en el que se bloquea la producción viral y se produce la integración del virus en el genoma celular que lleva, junto a otros factores, a la inmortalidad celular y a la transformación tumoral (potencial oncogénico).

El mecanismo "oncogénico" de estos virus no es completamente conocido pero las secuencias E6 y E7 tienen una implicación directa, con las que colabora el resto del genoma, particularmente las secuencias no codificables y E2. En VPH 16, subtipo B, se han determinado mutaciones puntuales en E2 que disminuyen su capacidad de transcripción y su potencial oncogénico.

Las oncoproteínas codificadas por E7 poseen varias funciones de interacción celular. Es interesante la formación de complejos estables con la proteína celular p105 RB, codificada por el gen del retinoblastoma, que actúa como un represor tumoral (antioncogen) y su inhibición se ha asociado a numerosos tumores. También es importante su interacción con las proteinquinasas celulares a través de las que pueden interferirse múltiples funciones metabólicas e inducir la mutación celular.

Las proteínas codificadas por E6 también inhiben de forma específica la proteína celular p53 que es un regulador antitumoral y su bloqueo se asocia al carcinoma de colon.

La interacción de E6 y E7 con oncoproteínas celulares como ras y myc permiten al virus interactuar a nivel de factores de crecimiento y metabolismo nuclear y celular general, lo que es muy importante en la transformación maligna.

Actualmente no existen dudas en cuanto a la potencialidad oncogénica de los VPH. La interacción de E6 y E7 produce la inmortalización celular, que correspondería a la infección no productiva en su estadio inicial y a lesiones premalignas, en las que todavía se pueden observar regresiones espontáneas, pero la transformación maligna per se no es inducida por estos virus por lo que no se les puede considerar como cancerígenos completos, para ello sería necesaria la presencia de cofactores dependientes del huésped y/u otros cancerígenos.

Tanto en la transformación maligna como en el curso clínico de algunas lesiones (regresión espontánea) intervienen otros factores, entre los que destacan los mecanismos inmunológicos.

La multiplicación viral esta regulada también por el estado de diferenciación celular y suele estar limitada a la zona, produciéndose en el tercio inferior del epitelio, mientras que los virus maduros, con propiedades antigénicas, aparecen en los núcleos del estrato granuloso y córneo, lo que indica que la invasión celular es por contigüidad y dada la capacidad de los VPH para alterar el control de la multiplicación celular, el CA es el resultado de una proliferar celular desordenada, lo que para algunos autores representa una neoplasia benigna puesto que no metastatizan pero, en algunos casos, con capacidad oncogénica y por consiguiente potencialmente malignas.

La respuesta humoral a los antígenos específicos de tipo y de género pueden ser anticuerpos IgA, IgM o IgG y tienen un pico entre los 6 y 12 meses después de iniciada la infección, existan o no lesiones aparentes. Los anticuerpos IgM aparecen antes de la regresión de las lesiones, después, tanto las IgM como las IgG pueden ponerse en evidencia y solamente las IgG permanecen mucho tiempo después de haber desaparecido las lesiones.

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La infección genital por VPH es uno de los ejemplos más representativos de la importancia que tiene una buena HISTORIA CLÍNICA, porque un importante número de lesiones no tienen expresión aparente, pasan desapercibidas al ojo desnudo, siendo solamente sospechosas después de una adecuada anamnesis, donde va incluido el seguimiento epidemiológico.

La clásica descripción clínica de los CA o verrugas genitales, tanto en el hombre como en la mujer, es la de masas carnosas, vegetantes, sonrosadas, de superficie irregular, en forma de cresta de gallo, pediculadas, ramificadas, que por confluencia adquieren forma de coliflor más o menos grande, localizadas preferentemente en zonas húmedas, más traumatizadas en el coito, como el surco balano-prepucial, el frenillo, introito, horquilla posterior, cara interna de los labios mayores y menores, aunque también en los pliegues genito-crurales, pubis, periné o cualquier zona cutánea de los genitales.

Una vez desencadenada la sospecha de infección puede ocurrir que a la exploración se vean claramente las lesiones, constituyendo las formas clínicas aparentes, cuyo diagnóstico, en general, coincide con el del laboratorio o que difícilmente se puedan ver y, para que no existan discrepancias diagnósticas con el laboratorio, se precisan técnicas particulares de exploración, como la utilización de una lupa de gran aumento, llamada colposcopio o penescopio, según sea utilizada para la mujer o para el hombre, una iluminación selectiva de la lesión o la aplicación de solución de ácido acético al 3-5% para que por coagulación proteica de las células superficiales se produzca una coloración blanquecina, una opacidad, de la hiperplasia epidérmica, que diferencie la lesión de la mucosa vecina, lo que también puede hacerse mediante pincelaciones con Lugol constituyendo las formas subclínicas inaparentes o que ni siquiera con los métodos histopatológicos se pueda poner en evidencia la presencia de VPH y solamente la hibridación in situ descubre estas formas latentes.

 

CONDILOMAS MASCULINOS

Más de la mitad se localizan en el surco balano-prepucial, frenillo, glande o cara interna del prepucio, alredor del 15% en el meato y uretra y el resto, es decir más de un tercio, en la piel de genitales o periné.

A la forma clásica de condiloma acuminado ya descrita, que puede encontrarse en cualquier localización pero sobre todo en las zonas cutáneas, hoy en día, con las nuevas técnicas de exploración, hay que añadir las formas espiculadas, papulares, planas, leucoplásicas y maculares.

Los condilomas espiculados son más hiperqueratósicos, más rugosos, más planos, más digitiformes. Los papulares son placas redondeadas, bien limitadas, formadas por confluencia de pápulas que dan a la superficie un color blanquecino brillante, con un punteado rojizo, consecuencia de la vascularización papilar. Los planos, como su nombre indica, son placas en relieve, de amplia base, bien limitadas, de coloración oscura cuando se localizan en al piel y, en general, blancas por la regularidad de su superficie, como una leucoplasia, cuando se localizan en las mucosas, de donde pueden denominarse condilomas leucoplásicos. Los maculares son manchas eritematosas, a veces limitadas por un discreto halo blanquecino, de superficie húmeda y de aspecto aterciopelado.

Como es habitual, cualquiera de estas formas clínicas evolucionan sin signos subjetivos o como máximo con prurito, escozor o discreta hemorragia, por el traumatismo en la base de las lesiones, salvo en la localización intrauretral cuya disuria, polaquiuria, uretritis o hematuria pueden hacer sospechar su existencia y obligan a una uretroscopia, porque la infección vírica, que suele localizarse en los 4 cm. distales, puede propagarse a la uretra posterior y la vejiga.

El examen clínico, con la ayuda del penescopio, permite el diagnóstico de la mayor parte de las formas clínicas descritas y solamente los planos y leucoplásicos se prestan a confusión con balanopostitis de otra etiología, por lo que antes de hacer una biopsia se deben de investigar otras ETS y dermatosis y solamente cuando existe una duda razonable o cuando la lesión es recidivante debe de acudirse al estudio histopatológico, aunque un tercio de las lesiones muestran unas imágenes muy discretas y por lo tanto poco sensibles.

 

CONDILOMAS FEMENINOS

Los VPH se asocian con lesiones hiperplásicas (condilomas), displásicas (CIN) y malignas (carcinoma) de epitelio escamoso. Cada tipo de VPH se asocia de forma preferente con lesiones clínicas específicas y tiene una predilección anatómica por el epitelio escamoso, cutáneo o mucoso.

La lesión se inicia con la infección de las células basales, penetrando por las efracciones producidas por el coito. El genoma del VPH se vuelve estable en las células basales, permaneciendo sin efecto alguno o manifestando una expresión genética temprana con acantosis. La expresión tardía se lleva a cabo en capas más superficiales, en núcleos de células de la granulosa con aparición de antígenos estructurales y viriones, lo que se pone de manifiesto por la aparición de células coilocíticas.

La fase de crecimiento activo establecida se caracteriza por proliferación capilar y epitelial, la cual da lugar a papilomas exofíticos o placas acetoblancas.

Vulva

La mayoría se localizan en el introito posterior, alrededor de un tercio en los labios mayores, menores y clítoris, un cuarto en el periné y entre el 5-8% en la uretra. Dado que el 20% de las mujeres que tienen condilomas externos también los tienen en la vagina y de ellas el 6% en el cuello del útero, la existencia de verrugas genitales vulvares obliga a una exploración meticulosa con colposcopio y en caso de la más mínima duda examen histopatológico, con lo que los porcentajes aumentan hasta el 50%.

En el caso de que las pacientes tengan alguna sintomatología subjetiva suele ser prurito o escozor y solamente en las lesiones muy extensas, ulceradas o sobreinfectadas puede existir dolor.

El examen vulvoscópico, utilizando el colposcopio, no tiene la misma eficacia que sobre la vagina o el cuello uterino, por la queratinización del epitelio vulvar, y se necesita aplicar la so- lución de ácido acético al 5%, en lugar del 3% que se utiliza para el cérvix, para observar el blanqueamiento anormal de la lesión, terminando por la pincelación con Lugol, para confirmar la captación irregular en caso de infección.

A las formas clínicas aparentes y subclínicas descritas en el hombre, solamente merece añadir la frecuencia de hiperpigmentaciones en las placas condilomatosas, tanto planas como papulares, sin significado patológico ni relación con la infección, pero que cambian la imagen clínica, tanto con la aplicación del ácido acético como con el Lugol.

Vagina

La afectación vaginal aislada es francamente excepcional, suele ir asociada, como ya hemos dicho, con lesiones externas y cervicales e incluso las técnicas de hibridación han puesto de manifiesto la misma frecuencia de lesiones en la vagina que en el cérvix, con una prevalencia de formas latentes de alrededor del 14% de la población

Como es normal en esta patología, la sintomatología subjetiva es muy limitada y cuando más se trata de prurito, escozor o incluso una vaginitis producida por sobreinfección.

Las lesiones generalmente se localizan en el tercio superior e inferior, suelen ser multicéntricas y fáciles de reconocer cuando son digitiformes, pedunculadas, fibroepiteliales y agrupadas, pero el problema se complica cuando están aisladas, son pequeñas y se esconden entre los pliegues de la mucosa o se tapan con las valvas del espéculo. Por estas razones y para descubrir las lesiones subclínicas, en la exploración hay que visualizar toda la mucosa vaginal, desplazando y rotando el espéculo, sin olvidar los fondos vaginales, y aplicar rápidamente ácido acético al 4%.

Los CA aparentes y fácilmente reconocibles a simple vista, suelen asociarse con formas subclínicas que hacen indispensable el empleo del colposcopio, con el que pueden verse formas micropapilares que son pequeñas proyecciones fibroepiteliales,con un capilar central, aisladas o agrupadas, como si fueran asperezas de la mucosa o las formas planas, ligeramente en relieve, bien limitadas, blanquecinas, con la superficie aterciopelada o ligeramente granulosa, no siempre con el punteado vascular o en mosaico, localizadas generalmente en el fondo vaginal, frecuentemente en la proximidad de una zona de transformación atípica o las formas punteadas invertidas que son una agrupación de minúsculas manchas claras destacando sobre la mucosa normal, lo que corresponde a las pequeñas paraqueratosis epiteliales que cubren un capilar dilatado.

Cérvix

Los estudios de seguimiento prospectivo de las infecciones cervicales por VPH han mostrado que si bien un 25% de los casos pueden regresar espontáneamente, la mayoría persisten y lo que es más grave, alrededor del 20% evolucionan hacia el carcinoma in situ, precursor inmediato de los carcinomas cervicales invasivos y entre un 10 y 17% de mujeres con frotis normales tienen ADN de VPH, aumentado hasta el 30% en el caso de embarazadas.

El peligro de esta localización se agrava por la falta absoluta de sintomatología y salvo una exploración rutinaria o por otra patología genital, la paciente no será diagnosticada, dejando evolucionar la lesión a la suerte de pertenecer al grupo de la regresión espontánea, porque si no, en el mejor de los casos, será una portadora y fuente de transmisión sexual de la enfermedad.

Las imágenes colposcópicas de las lesiones producidas por el VPH en el cuello del útero son muy variadas y dependen fundamentalmente del estado fisiológico en la fase de infección, del momento evolutivo y de las posibles anomalías e infecciones concomitantes, pero en general pueden clasificarse como exofíticas y planas y cada tipo puede ser localizadas y difusas.

Las formas exofíticas pueden ser claramente visibles sin colposcopio porque son condilomas acuminados clásicos, con digitaciones, polipoides, de superficie blanca, nacarada, en los que, por la queratinización, es difícil de ver vascularización alguna, aunque con el colposcopio, el carácter arborescente es mucho más marcado, por las gruesas digitaciones bien individualizadas, con su propio asa capilar. Afectan fundamentalmente a la zona de transformación, pero pueden extenderse hacia el epitelio escamoso original y hacia el conducto endocervical.

La existencia de condilomas acuminados en el cuello uterino se conoce desde 1921 y fueron descritas como lesiones muy raras. En la actualidad siguen siendo la manifestación menos frecuente de la infección por VPH pues se ha señalado su presencia en el 6% de las pacientes con condilomas vulvares y en el 20% de las pacientes infectadas por VPH.

Otra forma exofítica son los condilomas espiculados, que suelen afectar a una superficie reducida del cuello y se presentan como una placa áspera, espinosa, irregular, blanca cuando se aplica el ácido acético, yodo negativa cuando se aplica Lugol.

Los condilomas micropapilares son formas exofíticas más extensas, aunque agrupadas en pequeños elementos digitiformes individualizados por el ácido acético y que toman irregularmente el Lugol. En conjunto es una superficie con espículas y asperezas que destaca sobre la mucosa normal y suele ir asociada a otras formas de infección por VPH, aunque también puede ser lesión única.

Las formas planas dan, a menudo, la imagen de una colpitis, con características que permiten diferenciarlas de las colpitis clásicas, como el casi constante polimorfismo, la asociación de punteado yodo-negativo con dibujos de forma oval, reticular o en mosaico. Estas lesiones son difíciles de ver en su comienzo y la evolución conduce a placas que toman irregularmente el yodo y a veces reaccionan muy discretamente con el ácido acético, por lo que, cuando se localizan en la zona de transformación, son útiles las biopsias dirigidas.

La forma plana más fácil de reconocer es la mancha blanca o leucoplasica que es más frecuente, en el cuello que el condiloma exofítico y suele ocupar la zona de transformación, pudiéndose extender también hacia el epitelio escamoso y/o hasta el conducto cervical, con la imagen de una superficie papilífera, bien limitada y blanquecina.

Algunos condilomas son poco característicos, presentando una vascularización parecida a la de las neoplasias y ni siquiera colposcópicamente pueden ser diferenciados, requiriéndose una biopsia para su tipificación.

La mayor parte de las infecciones cervicales por VPH son subclínicas y sólo visibles después de una aplicación de ácido acético. Su frecuencia es extraordinaria. Por citología se descubren en el 2-3% de todos los frotis efectuados de forma rutinaria. Citológica e histológicamente son iguales que los CA.

Colposcópicamente la lesión se ve con facilidad, pero la diferenciación de lesión simple VPH con CIN es difícil y requiere biopsia y estudio histológico. No obstante, algunos autores insisten en la diferenciación colposcópica, al menos entre las lesiones subclínicas y las lesiones de alto grado de malignidad, basándose en cuatro parámetros:

a) color. Blanco, brillante o mate

b) borde de la lesión. Las lesiones paraneoplásicas suelen limitarse a la zona de transformación

c) tipo vascular. Punteado o mosaico en caso de neoplasia cervical intraepitelial y

d) tinción con yodo. Algunas de las lesiones subclínicas muestran una completa o incompleta captación del yodo, mientras que las lesiones de alto grado de malignidad muestran una total ausencia de captación del mismo.

 

CONDILOMAS ANORRECTALES

La relación de infección por VPH y cáncer del canal anal ha sido bien establecida. Como es habitual en esta patología, la sintomatología subjetiva es prácticamente nula y solamente cuando la proliferación es muy intensa y se forman grandes "coliflores" papilomatosas, pueden producir mal olor, prurito, escozor e incluso dolor con hemorragia, por desgarro de alguna base papilomatosa o por infecciones sobreañadidas, ocasionando estreñimiento y dolor a la defecación.

Las formas macroscópicas son condilomas exofíticos, firmes, confluentes o aislados, de tamaño, relieve, superficie y coloración muy variable, lo que los da un carácter polimorfo pero siempre fáciles de diferenciar de los condilomas planos sifilíticos, precisamente por esa base pediculada y papilomatosa que, cuando alcanzan la fase florida, son grandes masas de superficie blanquecina y macerada, con grandes invaginaciones, donde se acumulan los restos celulares y las infecciones sobreañadidas, con los síntomas de mal olor e inflamación ya dichos.

Las formas subclínicas, aplanadas, leucoplásicas, maculares, tienen las mismas características que en el pene y se necesita el estudio colposcópico, después de la aplicación de ácido acético al 5%, pues Virat et col., en un estudio de 100 pacientes, encuentran el 43% con lesiones subclínicas de los que aproximadamente un tercio habían tenido anteriormente alguna ETS y un 25.5% tenían antecedentes de condilomas ya tratados. Aproximadamente la mitad de las biopsias mostraban displasia ligera y el 9% displasia media, habiendo tipificado en 12 pacientes los VPH 6 y 11.

Teniendo en cuenta estas cifras, que un 30% de los homosexuales con condilomas en el ano tienen afectación rectal y que en el 50% de los pacientes en general las lesiones de esta localización pueden progresar por el canal anal aunque rara vez sobrepasan la línea pectínea es aconsejable realizar sistemáticamente una rectoscopia a todo homosexual pasivo con lesiones anales y a todo paciente, hombre o mujer, que precise tratamiento quirúrgico.

 

 

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