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RESPUESTA INMUNITARIA GENERAL Y LOCAL ANTE LAS ETS YSIDA  

Parte 1

 J. Prieto Prieto

 

RESPUESTA INMUNITARIA FRENTE AL VIH

Antes de comenzar a estudiar la respuesta inmunitaria frente al VIH, debemos recordar que se trata de un lentivirus que se caracteriza por su capacidad para infectar los linfocitos T, en su población CD4. Este linfotropismo hace que la infección por el mismo ocasione una agresión directa al sistema inmune. Además dispone de la capacidad de infectar las células tisulares de la estirpe macrofágica que figuran en el procesamiento y presentación de antígenos extraños, en la síntesis de citoquinas (factores solubles biológicamente activos que modulan el comportamiento de otras células sobre todo monocitos y macrófagos) y factores de crecimiento necesarios para generar una respuesta inmune eficaz de linfocitos B y T.

Aunque los individuos afectados presentan una respuesta inmune enérgica temprana a la infección por el VIH, el hecho de que la infección progrese indica que dicha respuesta es ineficaz para suprimir el virus.  Por tanto, el SIDA representa la expresión patológica final de la infección por el VIH, con la destrucción del sistema inmunitario lo que conlleva la aparición de infecciones oportunistas y la muerte del paciente.

Como en toda infección se distinguen dos grandes grupos en la respuesta inmune: específica e inespecífico, que a su vez será humoral y celular (Cuadro l).

 

Cuadro 1. Tipos de respuesta inmune

lnespecífica

Específica

Humoral

  • Complemento
  • Interferones
  • Anticuerpos

Celular

  • Fagocitosis
  • Actividad NK
  • Actividad ADCC
  • Factores solubles
  • Linfocitos T (CTL)

Los virus suponen una amenaza biológica para los organismos superiores y un factor de presión evolutiva constante sobre el sistema inmune. El desarrollo del sistema inmunológico está probablemente relacionado con la generación de una defensa eficaz frente a estas infecciones. La generación de anticuerpos y linfocitos T, la selección clonal, el reconocimiento antigénico en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), la síntesis de interferón y citoquinas, son mecanismos dirigidos para dotar al sistema inmune de la capacidad y diversidad suficiente como para reconocer los microorganismos que presentan, como los virus, una gran capacidad de variación, son parásitos intracelulares y mimetizan las proteínas del huésped. La respuesta inmunológica frente a las infecciones vírales debe ser completa, capaz de neutralizar las partículas vírales solubles, reconocer y destruir las células infectadas.  Por otra parte, esta respuesta ha de ser lo suficientemente amplía para evitar que la variabilidad antigénica permita al virus escapar del sistema inmune (Cuadro II).

Cuadro II.  Respuesta inmune en el paciente seropositivo.

Respuesta humoral

  • Específica (antigénica)

- Anticuerpos frente a proteínas estructurales y reguladores
- Anticuerpos neutralizantes (gpl2O, gp4l)
- Anticuerpos facilitadores

  • Inespecífica

- Complemento
- Interferones

Respuesta celular

  • Específica (restringida por el sistema de HLA)

- Respuesta citotóxica CD8 (CTL)

  • Inespecífica

- Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC)
- Actividad citotóxica NK
- Factores solubles: citoquinas, quimioquinas

Respuesta humoral

La infección por VIH induce una intensa respuesta inmune específica, que se pone de manifiesto por la producción de anticuerpos, por parte de los linfocitos B, frente a prácticamente todas las proteínas reguladores y estructurales del virus.  Se ha descrito la síntesis de anticuerpos frente a la envoltura, a proteínas de la matriz o de la nucleocápside viral y frente a proteínas reguladores del virus (tat, rev, nef).

Los anticuerpos dirigidos frente a las glucoproteínas de la envoltura gp4l y frente al dominio variable 3 (V3) y de interacción con CD4 de la proteína gpl20, tienen carácter neutralizante " in vitro ". Se ha propuesto que dichos anticuerpos serían los "protectores" frente a la progresión de la infección. Se ha descrito que la tasa de anticuerpos neutralizantes guarda una correlación inversa con la progresión de la enfermedad. El problema de estas afirmaciones es que es difícil definir si la disminución en la tasa de anticuerpos es causa de progresión o consecuencia de la misma.  Existen argumentos en contra del papel protector otorgado a los anticuerpos neutralizantes.

La respuesta de anticuerpos neutralizantes es ineficaz para inhibir la replicación viral.  La perdida de eficacia a través del tiempo puede deberse a variantes vírales que surgen "in vivo" con el paso del tiempo. Como el virus se replica con una alta tasa de mutación, pueden surgir cepas que no sean susceptibles a la respuesta de anticuerpos neutralizantes específicos de la cepa inicial.

En el suero de pacientes seropositivos se puede presentar un efecto "facilitador" de la infección por VIH. Esto es debido a la presencia de anticuerpos dirigidos frente a la envoltura del virus, que opsonizarían las partículas vírales y las harían susceptibles de ser fagocitadas por los monocitos-macrófagos, con lo que aumentaría la infección de los mismos por el VIH.  La relevancia de este fenómeno "in vivo" es desconocida.

Con respecto a la inmunidad inespecífico, existen numerosos factores solubles activos frente a la infección por el VIH, que representan una cierta barrera pero son insuficientes. Como todos los virus, el VIH es sensible a la inhibición por complemento.  La producción de un interferón-a especial de tipo "ácido lábil" se ha asociado con protección frente a la progresión de la enfermedad, aunque su mecanismo de acción y significación se desconocen.  

Respuesta celular

La inmunidad específica se pone de manifiesto por una intensa expansión clonal de linfocitos T CD8Å con actividad citotóxica (CTL), dirigidos frente a distintas proteínas del VIH, tanto estructurales como reguladores. Es posible realizar el clonaje de estas células a partir de linfocitos CD8Å de sangre periférico. Aunque la respuesta celular es intensa frente a proteínas del core, también se ha descrito clones frente a epítopos de la proteína de la envuelta y de la transcriptasa inversa, así como frente a proteínas reguladoras como nef.

La respuesta de células T citotóxicas aparece temprano en la evolución de la infección y se ha propuesto que la linfocitosis temprana de células CD8Å durante el síndrome agudo la reflejaría. Esta respuesta temprana puede constituir un mecanismo de depuración de la viremia plasmática inicial; la aparición de linfocitos T citotóxicos se relaciona con la caída en la antigenemia p24 y con la resolución de los síntomas clínicos. Aunque la principal célula que media la actividad citotóxica es la célula CD8Å, también se ha inducido dicha actividad en CD4Å después de la exposición de mononucleares de sangre periférico de individuos infectados por el VIH a péptidos gpl60 y en seronegativos después de la vacunación con una proteína gpl60 recombinante. Esta respuesta está dirigida hacia una región de la molécula gp4l que es reconocida en el contexto de un alelo DP prevalente en ciertas poblaciones. El uso de esta región en las vacunaciones podría inducir una actividad eficaz de las células T citotóxicas contra algunas cepas de HIV-1.

En los mecanismos de inmunidad inespecíficos (no restringidos por el sistema HLA), existe actividad citotóxica celular anticuerpo~dependiente (ADCC) y actividad citotóxica natural (NK). La actividad ADCC está dirigida fundamentalmente contra la proteína gpl20, aunque también se ha descrito actividad anti-gp4l. La célula electora es la célula NK CD16Å. En los individuos infectados por el VIH, esta célula posee un defecto de actividad NK, en ellos los monocitos también pueden mediar la actividad de ADCC. Esta actividad citolítica celular mediada por anticuerpos incluye anticuerpos que son ampliamente reactivos con numerosas cepas de VIH-1. No está claro si esta actividad declina con la progresión de la enfermedad. La perdida de actividad ADCC no siempre se correlaciona con los títulos de anticuerpos anti-VIH y por lo tanto puede reflejar una mayor supresión de la función de las células efectoras CD16Å. A este respecto, la IL-2 promueve la actividad de las células NK y se ha demostrado que los pacientes infectados tienen defectos en la producción de IL-2 y en su respuesta celular.

En la respuesta celular, tanto en la específica como en la inespecífico, la actividad antiviral es más intensa en los estadios asintomáticos de la infección. El mantenimiento de niveles elevados de esta respuesta citotóxica sería un factor de buen pronóstico en la evolución a SIDA. No se ha demostrado si estas modificaciones son causa o efecto de la progresión de la enfermedad.

Los linfocitos CD8Å de pacientes seropositivos al ser activados generan una actividad biológica supresora de la replicación del VIH. Esta función supresora corresponde a factores solubles presentes en el sobrenadante generado a partir de linfocitos CD8Å activados. Receptores frente a quimioquinas (CCR5 y CXCR4) son a su vez correceptores frente a distintas cepas del VIH. Se ha demostrado "in vitro" que quimioquinas como RANTES, MIP-la, MIP-1b y SDF-1 inhiben la replicación del VIH en cultivos, mediante un mecanismo de competición a nivel del receptor entre dichas quimioquinas (sobre todo RANTES y SDF-1) y el VIH.  Las quimioquinas de la familia CC (RANTES, MIP-la, MIP-1b) y CXC ( SDF-1) son los factores que median en la función "supresora CDS" descrita.

En sujetos expuestos repetidamente al virus sin infectarse y con resistencia a la infección "in vitro", sintetizan niveles elevados de RANTES. Esto sugiere que factores genéticos que controlan los niveles de síntesis de estas proteínas podrían estar implicados en la resistencia natural frente a la infección. En este grupo de sujetos se han definido una serie de mecanismos de protección (Cuadro III).

Cuadro III.  Mecanismos de Protección en expuestos no infectados.

Genéticos

Sistema HLA
Expresión de receptores a quimioquinas
(CCR5, CXCR4)

Inmunológicos

Respuesta celular

Producción de IL-2 por linfocitos CD4
Respuesta CTL frente a proteínas vírales
Producción de quimioquinas

Respuesta humoral Anticuerpos neutralizantes alogénicos

Virológicos

Infección con cepas defectivas
Baja carga viral
Contacto con cepas pobremente transmisibles

 

Cinética de la respuesta inmune al VIH

Tras el contacto con el VIH se produce la primoinfección. Esta se caracteriza por un período ventana de 4-12 semanas durante el cual no es posible detectar anticuerpos específicos, aunque exis e una viremia muy a ta un resumen se puede observar en el Cuadro IV).

 Cuadro IV.  Desarrollo de la respuesta inmunitaria al VIH

Primoinfección Replic. crónica Fase acelerada

Al finalizar este período es posible detectar actividad citotóxica frente al VIH mediante la caracterización clonal de los linfocitos CD8Å del paciente.

La actividad celular antiviral en ausencia de anticuerpos sugiere que la respuesta celular es más precoz e importante en el control inicial de la replicación viral que la respuesta humoral. Paralela a la caída de la carga viral se produce la aparición de anticuerpos neutralizantes y la formación de complejos antígeno/anticuerpo. La unión de anticuerpos que fijan el complemento puede contribuir a la eliminación del virus del plasma al aumentar el atrapamiento de los viriones en las células dendríticas foliculares de los centros germinales de los ganglios linfáticos. La falta de detección temprana de anticuerpos puede ser debida a la existencia de niveles muy elevados de antígenos, lo que impide la detección de anticuerpos libres en los primeros estadios de la infección.

El desarrollo de anticuerpos ocurre en 3-6 meses en la mayoría de los casos. Esto constituye la base para el diagnóstico basado en técnicas de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) y ensayos de Western blot (prueba de confirmación que distingue frente a qué antígeno viral se dirigen los anticuerpos presentes en la muestra problema), sin embargo la producción de anticuerpos neutralizantes y citolíticos puede ocurrir a las 2 semanas del comienzo de los síntomas de la infección por VIH.

El control de la replicación viral tras la primoinfección, es el resultado del equilibrio entre dos factores. Por una parte, la virulencia de las cepas infectantes y por otra la intensidad de la respuesta antiviral generada. El resultado de estos dos factores se refleja en el nivel de la carga viral basal tras la primoinfección, que supone un dato pronóstico en la evolución de la infección, al indicar el equilibrio alcanzado entre el virus y el sistema inmune. De todas formas esta respuesta es incapaz de erradicar al virus del organismo, únicamente limita la replicación viral.

Según avanzamos en la enfermedad, en la fase crónica se mantienen durante años las respuestas celulares y humorales intensas frente al virus. La falta de atenuación de la respuesta refleja la intensidad y la cronicidad de la replicación viral, que sigue estimulando al sistema inmune. También se pone de manifiesto la capacidad del sistema inmunológico para controlar durante períodos la replicación masiva que se prolonga durante toda la enfermedad.

Los estadios finales de la enfermedad se caracterizan por la aparición de las infecciones oportunistas, la caída de los linfocitos CD4Å y la elevación de la carga viral con un deterioro progresivo de la respuesta humoral y celular frente al VIH. Hay una disminución de los niveles de anticuerpos frente a p24 y otras proteínas vírales, decrece la tasa de anticuerpos neutralizantes, la actividad citotóxica y el número de linfocitos CD8Å y se deteriora la actividad ADCC y NK. Este deterioro masivo refleja la gran destrucción que se está llevando a cabo en el sistema inmune por una replicación viral acelerada, así como la aparición de variantes vírales que escapan al reconocimiento de las células T citotóxicas.  Como el sistema inmunológico se activa de forma coordinada entre sus distintos compartimentos y en la generación de la respuesta inmune específica los linfocitos CD4Å ocupan un lugar central, es posible que la destrucción de las células CD4Å origine un deterioro funcional de otras subpoblaciones celulares, incluidas las células CD8Å, células NK, monocitos y células B.

En los pacientes no progresores o progresores lentos a SIDA, el número de linfocitos CD4Å se mantiene estable y la respuesta inmune se encuentra bien conservada. Los mecanismos efectores frente al virus presentan una actividad muy superior a la encontrada en pacientes con una rápida evolución a SIDA. Estas diferencias cualitativas reflejan la existencia de una replicación viral menos agresiva.  Los pacientes que tras la primoinfección desarrollan una amplia respuesta de tipo CTL, presentan un buen pronóstico y una evolución lenta de la enfermedad.

   

 

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