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INFECCIONES FÚNGICAS EN EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH

 

 

V. Soriano, F. Blanco, P. Barreiro y  J. González-Lahoz.

 

Las enfermedades por hongos constituyen una complicación habitual en los individuos infectados por el VIH, variando su gravedad desde la afectación mucosa asintomática hasta cuadros graves neurológicos, que pueden amenazar la vida del paciente. En muchos sujetos, las infecciones fúngicas suponen el primer evento oportunista relacio­nado con el VIH y el primer dato clínico de alteración inmunológica. La gravedad de los episodios y la frecuencia con que se presentan se incrementan paralelamente con el dete­rioro del sistema inmune. Con el advenimiento de la terapia antirretroviral potente, aná­logamente a lo que ocurre con otras infecciones oportunistas, la incidencia de micosis en pacientes VIH positivo ha disminuido sensiblemente.

 

INFECCIÓN POR Candida

INTRODUCCIÓN

La infección por Candida interesa predominantemente a las mucosas. La afectación sistémica es excepcional y puede sobrevenir en enfermos muy inmunodeprimidos o bien en usuarios de drogas por vía parenteral, en los que el factor determinante no es tanto la situación inmunológica o de la propia infección por el VIH sino la inoculación direc­ta del hongo durante la preparación de la droga.

La candidiasis orofaríngea es la infección oportunista más frecuente en los pacientes VIH positivos y tiene lugar en aproximadamente el 75-100% de los mismos, con carácter recidivante en un tercio de ellos. La localización esofágica requiere un mayor daño inmunológico y se da en el 20-40% de los individuos con SIDA, siendo uno de sus crite­rios diagnósticos. La vulvovaginitis candidiásica se diagnostica en el 30-40% de las mujeres VIH positivo.

Candida albicans es la especie más frecuentemente implicada. Forma parte de la flora que coloniza las mucosas oral, gastrointestinal y del tracto genital femenino. Se aísla en prácticamente todos los primeros episodios de candidiasis y en el 75-90% de las recurrencias. Éstas son causadas por la misma cepa previa en aproximadamente la mitad de los casos, o por cepas diferentes de C. albicans y otras especies, tales como Torulopsis glabrata y C. parapsilosis, que infectan a pacientes severamente inmunodeprimidos que han sido previamente tratados con antifúngicos. Además de la alteración inmune celular a nivel local (la candidiasis aparece con recuentos de linfocitos CD4 inferiores a 500/ml, siendo mayor la frecuencia y severidad de la enfermedad conforme disminuye dicha cifra), algunos mecanismos de defensa como la barrera epitelial, el flujo salivar o la excreción de lactoferrina y lisozima, se han visto comprometidos en estos pacientes. Por otra parte, la falta de higiene bucal, el tabaquismo y el empleo de antibióticos predisponen a la infección.

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

La mayoría de los pacientes con candidiasis orofaríngea se encuentran asintomáticos o refieren ligeras molestias bucales o faríngeas que pueden dificultar la ingesta. Se han descrito varias formas de presentación:

·         pseudomembranosa (muguet): placas blanquecinas sobre una base eritematosa en cualquier área de la mucosa oral, que se desprenden con un depresor provocando un ligero sangrado. Es la forma más frecuente.

·         eritematosa: placas atróficas enrojecidas en la superficie mucosa de la boca y lengua.

·         hipertrófica: placas sobre levadas en el dorso de la lengua, mucosa oral o paladar, muy similares a la leucoplaquia vellosa, que no se desprenden fácilmente.

·         queilitis angular (rágades): lesiones erosivas o fisuras eritematosas, en ocasiones ulceradas, en las comisuras de los labios. Pueden producir dolor y dificultad para abrir la boca.

La candidiasis vulvovaginal se suele acompañar de prurito local, sensación de quemazón o dolor y flujo vaginal blanco grumoso. Las lesiones son similares a la forma pseudomembranosa de la candidiasis orofaríngea.

El diagnóstico de la candidiasis orofaríngea y vulvovaginal habitualmente es clínico. Raramente se requiere cultivo y éste puede llevar a confusión, dado que muchos pacien­tes están colonizados. En una muestra de raspado de la lesión examinada mediante tin­ción de Gram o con hidróxido potásico se observarán levaduras y pseudohifas características.

La candidiasis esofágica se puede presentar como lesiones pseudomembranosas, erosiones y úlceras en la mucosa del esófago. Su síntoma característico es la disfagia. La asociación de candidiasis orofaríngea y síntomas esofágicos es suficiente para el diagnóstico y la indicación de tratamiento. La endoscopia se reserva para descartar otras entidades, como la esofagitis herpética y por citomegalovirus o las úlceras idiopáticas, así como la candidiasis resistente al tratamiento en aquellos pacientes que no responden al mismo.

La candidiasis diseminada da lugar a un cuadro clínico consistente en fiebre, nódulos subcutáneos dolorosos en cuero cabelludo y barba, y ocasionalmente osteocondritis, afectación ocular y endocarditis. El hongo se aísla en muestras de las lesiones y en los hemocultivos.

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

Existen diversas alternativas terapéuticas para la candidiasis orofaríngea, tanto de uso tópico como sistémico (Cuadro I). Inicialmente, casi todos los pacientes responden bien a la mayoría de los fármacos, aunque la Nistatina parece no resultar tan eficaz como otros. La remisión de los síntomas y las lesiones suele ocurrir tras una semana de trata­miento en el 90-100% de los casos, si bien el hongo puede cultivarse todavía transcurrido ese tiempo en muchos sujetos. Diversos estudios han comparado la vía tópica y la sistémica, siendo ésta última la que consigue una respuesta más precoz y un mayor efecto erradicador del microorganismo, sin obtenerse diferencias relevantes entre los distintos agentes, tanto en la resolución del episodio como en la aparición de recidivas. En individuos con SIDA avanzado, en los que es frecuente la acloridria, Fluconazol e Itraconazol son preferibles a Ketoconazol, al precisar éste un pH ácido en el estómago para su absorción. Itraconazol debe ingerirse con alimentos; la suspensión oral se acompaña de una mejor respuesta clínica.

La vulvovaginitis candidiásica se trata con antifúngicos tópicos (Clotrimazol, Miconazol, Butoconazol), en forma de óvulos o crema, 1 dosis diaria durante 3-7 días. Fluconazol, en una sola dosis de 150 mg por vía oral, es otra alternativa válida. En casos de resistencia a los antifúngicos habituales, habría que administrar Anfotericina B iv, 0,3-0,5 mg/kg/d.

El tratamiento de la candidiasis esofágica es siempre sistémico (Cuadro II). Un estudio demostró la superioridad del Fluconazol (100 mg/d) frente al Ketoconazol (200 mg/d) en la respuesta clínica y endoscópica. Recientes trabajos que comparan Fluconazol con Itraconazol muestran que ambos son igualmente eficaces. En la enfermedad severa, los azoles orales pueden resultar inefectivos; en esta circunstancia se debe usar la Anfotericina B iv.

No está indicada la profilaxis primaria de la candidiasis mucosa, al ser una enferme­dad fácilmente tratable, que no conlleva un compromiso vital y por el riesgo de aparición de resistencia. Sin embargo, las recurrencias de cualquier forma de mucositis candidiásica son frecuentes. La actitud más extendida actualmente es no hacer profilaxis secundaria y tratar cada episodio, por los motivos arriba señalados. Cuando la enferme­dad es suficientemente importante como para considerar un tratamiento continuado, Fluconazol resulta útil en la prevención de recidivas de candidiasis orofaríngea y esofágica (100-200 mg/d) así como vulvovaginal (100 mg/semana).

La candidiasis resistente a Fluconazol incide sobre todo en sujetos con SIDA avanzado y en aquellos que han sido expuestos al fármaco durante largo tiempo. Clínicamente tiende a ser más sintomática y la esofagitis es frecuente. Desde la introducción de la terapia antirretroviral potente, la aparición de resistencias a Fluconazol parece haber disminuido. Para su tratamiento se pueden emplear altas dosis de Fluconazol (cepas con susceptibilidad intermedia in vitro), Itraconazol o Anfotericina B.

 

INFECCIÓN POR Cryptococcus

INTRODUCCIÓN

Cryptococcus neoformans es un hongo encapsulado que se encuentra presente de forma ubicua en el suelo. Es preciso un estadio avanzado de inmunodepresión (linfocitos CD4 <50-100/ml) para que desarrolle enfermedad, que se diagnostica aproximadamente en un 5% de individuos VIH positivo. Conlleva una mortalidad del 10-20%. Su incidencia ha disminuido en los últimos años, probablemente en relación con el uso de antifúngicos azoles y la terapia antirretroviral potente.

La vía probable de transmisión es respiratoria. El germen se disemina posteriormente en ausencia de una respuesta inmune celular eficaz. No está claro si en pacientes con SIDA se trata de una infección primaria o una re activación de un contagio previo.

CLÍNICA Y DIAGNOSTICO

Los pacientes con SIDA, al contrario que los individuos inmunocompetentes en los que la enfermedad criptocócica asienta habitualmente en el pulmón, tienen generalmente una infección diseminada, afectando predominantemente las meninges y dando lugar a un cuadro de meningitis subaguda o meningoencefalitis. La evolución es de días o semanas y la clínica más frecuente consiste en fiebre y cefalea. Hay que sospecharla en todo paciente VIH positivo con inmunodepresión severa que refiera estos síntomas, ya que tan sólo en un 25-30% se acompaña de un síndrome meníngeo típico. Signos de mal pronóstico son la disminución del nivel de conciencia, alteración del comportamiento o pérdida de memoria, así como alteraciones visuales por compresión del nervio óptico en relación con hipertensión intracraneal.

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra glucorraquia normal o ligeramente disminuida, discreta elevación de las proteínas y linfocitosis leve (peor pronóstico si tiene < 20 células/ml), pudiendo evidenciarse también la presencia del microorganismo (tinción de tinta china). Una prueba de látex revelará títulos elevados de antígeno criptocócico (mal pronóstico si tiene > 1/1024). Debe reservarse una muestra para cultivo. La presión de salida del LCR puede estar aumentada, como consecuencia de edema cerebral e hipertensión intracraneal, asociándose a un peor pronóstico. Los hallazgos radiológicos en la TAC son inespecíficos, siendo más sensible la RMN para detectar alteraciones.

El criptococo puede también afectar a los pulmones, con clínica de tos y disnea y una radiografía de tórax anormal. La mayoría de los pacientes con neumonía criptocócica tienen también infección diseminada.

Las lesiones cutáneas por criptococo ocurren en el 5-10% de los casos de criptococosis diseminada, siendo las más típicas similares al Molluscum contagiosum, aunque se han descrito otras (ulcerocostrosas, celulitis).

La determinación de antígeno criptocócico en suero es una prueba altamente sensible y específica, pudiéndose emplear como test de despistaje en pacientes con sospecha de infección. Títulos superiores a 1/8 pueden apoyar el diagnóstico y justificar el tratamiento. El hongo puede crecer también en los hemocultivos.

Dado que la diseminación de la infección criptocócica es hematógena, cualquier órgano puede afectarse. La próstata puede constituir un reservorio del hongo y ser el origen de las recidivas en pacientes previamente tratados con éxito.

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

La administración de Anfotericina B (0,7-1 mg/kg/d, iv) durante dos semanas (o hasta la remisión de los síntomas) seguida de Fluconazol 400 mg/d, vía oral, otras ocho a diez semanas (los dos primeros días 400 mg/12 h, vo) ha demostrado un descenso de la mortalidad menor del 10% y una respuesta microbiológica del 70%. La asociación de 5-flucitosina (25 mg/kg/6 h, vía oral) durante las dos primeras semanas no mejora la evolución a corto plazo pero disminuye el riesgo de recidivas y en general es bien tolerada. Una pauta válida en pacientes sin enfermedad severa consiste en administrar azoles de entrada (Fluconazo1400-800 mg/d, vía oral o Itraconazol 400 mg/d, vía oral). Algunos estudios reportan buenos resultados con la combinación inicial de Fluconazol (400-800 mg/d) y 5-flucitosina. La experiencia con las fórmulas liposomales y lipídicas de Anfotericina B es todavía limitada, pero constituyen una alternativa en aquellos sujetos que no toleran la formulación clásica. Cuando existe hipertensión intracraneal pueden requerirse punciones lumbares evacuadoras repetidas o sistemas de drenaje. El uso de manitol y corticoides es controvertido.

La meningitis criptocócica requiere terapia de mantenimiento de por vida. Aunque su presentación es improbable cuando los linfocitos CD4 son superiores a 100/ml, son necesarios estudios que confirmen si se puede considerar la retirada de profilaxis secundaria tras la recuperación inmunológica obrada por el tratamiento antirretroviral altamente eficaz. El fármaco de elección es fluconazol, 200 mg/d, habiéndose obtenido peores resultados con Itraconazol. La determinación de antígeno criptocócico como un marcador de respuesta resulta de mayor utilidad en el LCR que en el suero.

Aunque diversos ensayos han demostrado que Fluconazol e Itraconazol resultan eficaces en la prevención de la criptococosis diseminada, sin embargo su administra­ción como profilaxis primaria no está formalmente indicada, ya que no aportan un beneficio en la supervivencia, se trata de una entidad relativamente infrecuente y pueden inducir la aparición de resistencias, tanto para Candida como para Cryptococcus. Lo más importante es tratar de remontar el bache inmunológico con terapia antirretroviral potente.

Al igual que se observa con otras infecciones oportunistas, se han descrito casos de meningitis criptocócia en pacientes con antecedentes de criptococosis que han comenzado recientemente tratamiento antirretroviral altamente eficaz, probablemente debido a los fenómenos inflamatorios que son consecuencia de la recuperación inmune conseguida. Hay que tener en cuenta esta circunstancia en aquellos sujetos que inician medicación con antiretrovirales.

 

INFECCIÓN POR Pneumocystis carinii

INTRODUCCIÓN

Pneumocystis carinii es un germen que infecta a un amplio número de mamíferos. Hasta ahora clasificado como protozoo, estudios recientes lo sitúan más cerca de los hongos ascomicetos. El germen puede permanecer latente en el organismo durante lar­gos periodos de tiempo, pero la infección aguda en inmunodeprimidos parece relacionada con transmisión por vía aérea desde otro individuo. Por esta razón está indicado el aislamiento respiratorio de los pacientes con neumonía por neumocistis.

CLÍNICA

La neumonía por Pneumocystis carinii ha sido la infección oportunista grave más frecuente en los pacientes infectados por el VIH. Llegó a afectar al 80% de éstos, aunque posteriormente la profilaxis primaria y los tratamientos antirretrovirales han reducido significativamente su incidencia.

Las manifestaciones clínicas son disnea, tos seca, fiebre, taquicardia, taquipnea y cianosis. En la radiología torácica se descubren infiltrados intersticiales difusos bilaterales, aunque puede haber presentaciones atípicas como infiltrados unilaterales, nódulos, neumatoceles o derrames pleurales. Las alteraciones analíticas más relevantes son la hipoxia con alcalosis respiratoria y la elevación de la LDH en sangre.

Raramente, y casi siempre en relación con la profilaxis con Pentamidina inhalada, la neumocistosis afecta otros órganos, como ganglios linfáticos, hígado, bazo y médula ósea.

DIAGNÓSTICO

En la mayoría de los casos en diagnóstico se establece con criterios clínicos, paciente con menos de 200 linfocitos CD4Å/ml y manifestaciones compatibles, y radiológicos. Desde una muestra de secreciones respiratorias (por expectoración, esputo inducido o lavado bronquio-alveolar) el diagnóstico de sospecha puede confirmarse identificando el germen por tinción clásica (Wright-Giemsa, Diff-Quick y Metenamina argéntica) o por inmunofluorescencia (directa o indirecta). El diagnóstico por PCR es poco específico como para ser utilizado en la práctica clínica diaria.

TRATAMIENTO

En la mayoría de los casos el tratamiento contra Pneumocystis carinii se indicará por sospecha clínica, sin que sea imprescindible la confirmación microbiológica.

TRATAMIENTO DEL EPISODIO AGUDO

Varias son las pautas antibióticas que pueden emple­arse, aunque Cotrimoxazol, y Pentamidina en su defecto, son los fármacos de elección (Cuadro III). En los casos de afectación pulmonar severa, definida por una presión parcial de oxígeno inferior a 70 mm Hg o un gradiente alveolo-arterial superior a 35 mm Hg, los antibióticos deben administrarse por vía intravenosa. También está claramente indicada la asociación de corticoides, por mejorar el pronóstico de la enfermedad y acelerar la recuperación del paciente (Cuadro IV).

PROFILAXIS

El tratamiento antibiótico profiláctico está indicado en pacientes con infección por el VIH y menos de 200 linfocitos CD4Å, si se detecta candidiasis oral, en cuadros de fiebre sin foco de más de 2 semanas de evolución y tras un episodio de neumonía por neumocistis (Cuadro V).

Con la llegada de los tratamientos antiretrovirales potentes es frecuente que pacientes con inmunodepresión severa acaben por recuperar cifras de linfocitos CD4Å por encima de 200 cel/ml. Estudios recientes han demostrado que en estos casos, especialmente si la carga viral se mantiene indetectable, pueden retirarse los fármacos prescritos para la profilaxis primaria con escaso riesgo de desarrollo neumocistosis. En nuestro centro hemos podido comprobar que la retirada de profilaxis secundaria es igualmente segura en estas mismas condiciones.

 

Fármaco

Formulación

Dosis

Nistatina

Suspensión oral

500-1.000.000 unid. 4 veces/día

Clotrimazol

Solución para aerosol

10 mg, 5 veces/día

Fluconazol

Cápsulas, Suspensión oral

100 mg/d (primer día: 200 mg)

Itraconazol *

Cápsulas, Suspensión oral

200 mg/d

Anfotericina B*

Suspensión oral

100 mg 4 veces/d

Anfotericina B*

Infusión iv

0,3-0,5 mg/kg/d

DURANTE 7-14 DIAS

*Candidiasis resistente a fluconazol

 Cuadro I: Tratamiento de la candidiasis orofaríngea.

 

Fármaco

Formulación

Formulación

Fluconazol

Cápsulas, Suspensión oral

100mg/d (primer día: 200 mg)

Itraconazol *

Cápsulas, Suspensión oral

100-200 mg/d

Anfotericina B*

Infusión iv

0,3-0,5 mg/kg/d*

DURANTE AL MENOS 3 SEMANAS DESPUÉS DE LA REMISIÓN

 *Candidiasis resistente a fluconazol

 Cuadro II: Tratamiento de la candidiasis esofágica.

 

Primera elección

Segunda elección

Cotrimoxazol (Trimetoprim 5mg/kg/8h. iv)

Trimetoprim (5 mg/kg/8 h po/iv) + Dapsona 100 mg/día po)

Cotrimoxazol (1.920 mg/ 8h po)

Clindamicina (600 mg/8h iv ó 300-450 mg/6h po) + Primaquina (30mg/día po)

Pentamidina (4 mg/kg/ día iv)

Atovaquona (750 mg/12h po)

 

Trimetrexate (45 mg/m2d iv) + Ac. Folínico (20 mg/m2/6h po/iv) ± Dapsona (100mg/d po)

DURANTE 3 SEMANAS 

Cuadro III: Pautas de tratamiento de inducción para la neumocistosis pulmonar en el paciente inmunodeprimido

 

Prednisona (40 rng/12 h po durante 5 días) ® Prednisona (40 Mg/d po durante 5 días) ® Prednisona (20 rng/d po durante 11 días)

COMENZAR 30 MINUTOS ANTES DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO

 Cuadro IV: Pauta de tratamiento coadyuvante con corticoides en la neumocistosis pulmonar severa.

 

Primera elección

Segunda elección

Cotrimoxazol (960-1.920 mg/d po)

Pentamidina (4 mg/kg cada 3 semanas iv

Cotrimoxazol (1.920 mg 3 días x semana po)

Pentamidina (300 mg nebulizado cada 4 semanas)

 

Dapsona (50 mg/d po) + Pirimetamina (50 mg/sem po + Ac. Folínico 25 mg/sem po)

 

Dapsona (200 mg/sem po) + Pirimetamina (75 mg/sem po + Ac. Folínico 25 mg/sem po)

 

Dapsona (100 mg/d po)

 

Atovaquona (750 mg/12 po)

Cuadro V: Pautas de profilaxis para la neumocistosis pulmonar.

 

BIBLIOGRAFíA

 

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