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PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA


J. Alcamí Pertejo

 

 

INTRODUCCIÓN

 

El virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), agente causal del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), fue aislado por primera vez en el Instituto Pasteur de París en 1983. Hasta el momento se han aislado dos tipos de VIH que se denominan VIH-1 y VIH-2 siendo el VIH-1 el causante de la mayoría de los casos de la actual pandemia de SIDA.

 

El VIH es un retrovirus perteneciente a la subfamilia de los Lentivirus. Los lentivirus se caracterizan por producir patologías de evolución lenta que podemos agrupar en tres tipos de síndromes: neurológicos, autoinmunes y de inmunodeficiencia (Cuadro I).

 

RETROVIRUS

ONCOVIRUS

LENTIVIRUS

ESPUMAVIRUS

HUESPED

Hombre

HTLV-I, HTLV-II

Aves y mamíferos

Hombre

VIH1, VIH2

Mamíferos superiores

Encontrados en

prácticamente todas

las especies

PROPIEDADES

BIOLOGICAS

Tumorogénesis

Malignización

Efecto citopático

Virus lentos, latencia

 

EFECTO

PATÓGENO

Transformación

tumoral:

leucemias

cáncer

Inmunodeficiencia

Cuadros neurológicos

Trastornos

auto-inmunes

No conocido

 

Cuadro 1: Clasificación y principales propiedades de los retrovirus.

 

El VIH infecta esencialmente dos tipos celulares: células de estirpe monocito-macrófago y linfocitos CD4. Esta combinación de ambos tropismos originan por una parte un daño inmunológico profundo y por otra alteraciones neurológicas. La fisiopatología del SIDA es por tanto un proceso extraordinariamente complejo en el que se encuentran implicados mecanismos patogénicos muy diferentes, muchos de los cuales no son bien comprendidos.

 

 

ESTRUCTURA DEL VIH y DEL GENOMA VIRAL

 

Los viriones del VIH son partículas esféricas de un tamaño de 100nm de diámetro. Su estructura está compuesta de una envoltura lípido-proteica y una núcleo-cápside central denominada core en cuyo interior se localiza el material genético y los enzimas necesarios para el ciclo viral que no se encuentran en las células: complejo transcriptasa inversa, integrasa y proteasa.

 

Como todos los retrovirus, el genoma del VIH está constituido por una doble hebra idéntica de ARN de polaridad positiva. Su genoma tiene una longitud de 9.800 pares de bases y está formado por tres genes estructurales y al menos seis genes reguladores. Además, en su forma de provirus el genoma viral se encuentra flanqueado por unas secuencias repetidas (LTR) que le permiten la integración en el genoma celular y en las que se localizan los elementos reguladores de la iniciación de la transcripción viral. En la Cuadro II se resumen las funciones de las proteínas codificadas por los distintos genes virales.

 

GEN

PROTEÍNA

PESO

MOLECULAR (kD)

FUNCIÓN

env

gp160

gp120

 

gp41

160

120

 

41

Precursor pre-proteico

Proteína de la envoltura viral

Interacción con el receptor CD4

Fusión de membranas

gag

p55

p24

p17

p9

p6

55

24/25

17

9

6

Precursor pre-proteico

Proteína de la nucleocápside

Proteína de la matriz

Ribonucleoproteína

Ribonucleoproteína, esencial

para la encapsidación viral

pol

 

Transcriptasa

Inversa

Integrasa

Proteasa

 

63

 

11

15

Retrotranscripción,

 

Integración

Procesamiento de las proteínas virales

tat

Tat

14

Transactivador

rev

Rev

19

Regulador del transporte

y procesamiento del ARNm

nef

Nef

27

Regulación negativa de CD4 y HLA de

clase I. Aumento de la infectividad viral

Viral. Incremento de la retrotranscripción

viif

Vif

23

Aumenta la infectividad viral

vpr

Vpr

18

Transactivador viral

Frena el ciclo celular en G2

Transporte al núcleo del ADN viral

vpu

Vpu

15

Aumenta la liberación de viriones

Cuadro II: Genes del VIH y propiedades de las proteínas que codifican.

 

GENES ESTRUCTURALES

 

El gen env codifica las proteínas que constituyen la envoltura viral: la gp120 constituye la porción exterior de la envoltura viral que participa directamente en el reconocimiento del receptor específico del virus, la molécula de CD4. La gp41 se encuentra anclada en la membrana viral y es la proteína que está implicada en el proceso de fusión de membranas entre el virus y la célula.

 

El gen gag codifica una proteína de 55kD que es procesada por la proteasa viral en proteínas de menor tamaño: p24, p17, p9 y p6.

 

El gen pol codifica la síntesis de la enzima transcriptasa inversa cuya actividad ADN­polimerasa ARN dependiente realiza el proceso de retrotranscripción del genoma viral. Codifica asimismo dos enzimas esenciales en el ciclo replicativo del virus: la integrasa, que permite la integración del genoma proviral, y la proteasa que participa en el procesamiento de los precursores preproteicos que formarán la estructura del virión.

 

GENES REGULADORES

 

El VIH se encuentra sometido a un estrecho proceso de regulación genética. De los seis genes reguladores conocidos hasta el momento únicamente nef, rev y tat son genes esenciales para la replicación viral. Los otros tres genes vif, vpr y vpu son genes reguladores menores que colaboran en la transcripción del genoma viral o en la maduración de los viriones pero que no son esenciales para la producción de partículas virales infectivas.

 

LAS SECUENCIAS REPETITIVAS LARGAS (LTR)

 

En su forma de provirus integrado, el VIH presenta unas secuencias repetidas situadas en ambos extremos del genoma viral que no codifican por proteínas virales sino que participan en la regulación de la transcripción viral. La transcripción del VIH a partir de su forma de provirus integrado requiere la interacción de distintos factores celulares con las secuencias reguladoras localizadas en el LTR viral.

 

 

CICLO BIOLÓGICO DEL VIH

 

INTERACCIÓN CON LOS RECEPTORES Y ENTRADA DEL VIRUS EN LA CÉLULA

 

La entrada del VIH en la célula se produce mediante la interacción con dos tipos de receptores, la molécula CD4 y receptores de quimiocinas.

 

Las quimiocinas constituyen una familia de proteínas de bajo peso molecular que incluye al menos 30 proteínas que se clasifican en tres subfamilias: C, CXC y CC. Estas proteínas son mediadores solubles que actúan en los fenómenos de respuesta inflamatoria atrayendo a los leucocitos a los focos de inflamación.

 

Algunos receptores de quimiocinas actúan también como coreceptores para el VIH Los más importantes son CCR5 y CXCR4 aunque algunos aislados virales son capaces de adaptarse a otros receptores de quimiocinas. El primero es el principal receptor de las cepas monocitotropas (también denominadas NSI o no formadoras de sincitios). El receptor CXCR4 es el principal receptor de las cepas denominadas linfotropas (SI o formadoras de sincitios). La conformación de distintas regiones de la gp120, especialmente el bucle V3 condiciona el tropismo de los distintos aislados virales. Las quimiocinas que se unen a CCR5 y CXCR4, muy especialmente RANTES y SDF son capaces de inhibir la infección por el VIH debido a un fenómeno de interferencia con el VIH al nivel de la unión con sus coreceptores y con toda probabilidad constituyen un potente mecanismo antiviral in vivo

 

Una vez realizada la interacción entre la gp120 y sus receptores, se produce un proceso de fusión entre la membrana viral y celular en el que participa la gp41 y que permite la internalización de la nucleocápside viral y la decapsidación del genoma vírico.

 

PROCESOS TEMPRANOS: RETROTRANSCRIPCIÓN, TRANSPORTE E INTEGRACIÓN

 

Una vez que la nucleocápside viral penetra en la célula se produce la retrotranscripción de una de las hebras de ARN viral mediante la enzima transcriptasa inversa (TI) que es transportada en el propio virión. Una vez sintetizado el ADN es transportado al núcleo y se integra en el genoma celular mediante la acción de una "integrasa" viral constituyendo lo que se denomina un "provirus" integrado

 

REPLICACIÓN DEL VIH

 

Una vez integrado el VIH en el genoma de la célula infectada, éste puede seguir un comportamiento variable: permanecer latente, replicarse de forma controlada o experimentar una replicación masiva con el consiguiente efecto citopático sobre la célula infectada. La replicación del VIH es un proceso secuencial que depende de la acción de factores celulares y virales y que puede sistematizarse en los siguientes pasos:

 

Iniciación de la transcripción

 

La iniciación de la transcripción supone el comienzo de la síntesis del ARN mensajero del VIH a partir del ADN proviral integrado en el genoma celular. El paso de la situación de "silencio" a la de "actividad" transcripcional no depende de proteínas virales, sino de factores celulares que interaccionan con las secuencias reguladoras localizadas en el LTR viral.

 

Transcripción completa del genoma viral

 

La transcripción completa del genoma viral requiere de la participación de la proteína viral tat, que actúa aumentado del orden de 102-103 veces la tasa de transcripción del genoma del VIH. Tat actúa como un transactivador directo en cooperación con otros factores celulares pero su función principal es actuar como "elongador del ARN". En ausencia de tat no existe transcripción de un ARN viral completo.

 

Procesamiento del ARN mensajero

 

El ARNm del VIH se sintetiza en forma de un único transcrito que debe ser transportado al citosol y procesado en transcritos de distintos tamaño. Ambos procesos, procesamiento y transporte, son realizados fundamentalmente por otra proteína viral, Rev, que tiene una localización preferentemente nuclear. En ausencia de Rev, el ARNm del VIH se acumula en el núcleo y no es procesado en sus diferentes transcritos. Rev participa asimismo en el proceso de ensamblaje de los ARN mensajeros con la maquinaria de síntesis proteica y acelera la síntesis de las proteínas virales por los polisomas.

 

Formación y maduración de viriones

 

Una vez sintetizadas, las proteínas virales deben ser procesadas postraduccionalmente antes de ensamblarse en lo que constituirán las partículas virales maduras. En este proceso participan distintas proteínas virales entre las que destacan Vif, Vpu y la proteasa viral. El producto del gen vif no es esencial para la replicación viral, pero su delección disminuye la infectividad entre 100 y 1000 veces. El gen vpu tampoco es esencial para la replicación viral, pero en su ausencia se produce un acumulo de proteínas en el citoplasma y una menor producción de viriones. La proteasa viral desempeña un papel central en la producción de partículas virales al procesar el precursor preproteico gag-poI en las proteínas de la nucleocápside, la propia transcriptasa inversa del virus y la proteasa viral. El procesamiento de la gp160 en gp41 y gp120 se produce por una proteasa celular. La maduración final de los viriones y el ensamblaje correcto de las proteínas virales se produce en el momento final del ciclo infectivo, previamente a la gemación de los virus a través de la membrana celular y permite constituir una partícu­la viral madura.

 

 

CINÉTICA DE REPLICACIÓN VIRAL Y RESPUESTA INMUNE EN EL PACIENTE INFECTADO

 

La aplicación de técnicas de biología molecular para detectar el ARN viral en plasma con alta sensibilidad ha permitido demostrar que la carga viral en plasma es detectable en todos los estadios de la enfermedad y que de hecho la cinética de replicación del VIH es enormemente acelerada. La aplicación de modelos matemáticos ha demostrado que diariamente se producen en un sujeto infectado del orden de 109 a 1010 partículas virales, lo que conlleva la destrucción directa de entre 107 a 108 linfocitos CD4. En estos modelos cinéticos se estima que un 1 % del total de linfocitos CD4 del organismo es infectado de novo diariamente y destruido por efecto citopático. Los modelos de destrucción linfocitaria y estimación del número de CD4 destruidos han sido cuestionados en los últimos meses. Los datos actuales reflejan que la producción de linfocitopenia por el VIH no es únicamente debida a efecto citopático directo. Otros mecanismos como la destrucción por linfocitos citotóxicos en el curso de la respuesta inmune, la disminución de la vida media de los linfocitos, el secuestro de los linfocitos en órganos linfoides y el bloqueo en la generación de nuevas poblaciones a partir de los precursores tímicos estarían implicados.

 

Tras el contacto con el VIH se produce un periodo ventana de 4-12 semanas que corresponde a la fase de primoinfección y durante el cual no es posible detectar la presencia de anticuerpos específicos frente al VIH a pesar de existir niveles de viremia muy elevados. Durante este periodo ventana es posible detectar actividad citotóxica frente al VIH mediante la caracterización clonal de los linfocitos CD8 del paciente. A las pocas semanas de primoinfección se produce una caída importante de la carga viral que es paralela a la aparición de anticuerpos. Estos datos, detección de actividad antiviral celu­lar en ausencia de anticuerpos, sugieren que la respuesta celular es más precoz e importante en el control inicial de la replicación viral que la síntesis de anticuerpos. Sin embargo probablemente ambos brazos de la inmunidad humoral y celular son importantes en el control de la replicación viral tras la primoinfección. Este control es resultado del equilibrio entre dos factores: la virulencia de las cepas infectantes y la intensidad de la respuesta antiviral generada por el huésped. La resultante de estos dos factores se refleja en la carga viral basal del paciente tras la primoinfección que supone un dato de enorme valor pronóstico en la evolución de la infección ya que indica el equilibrio alcanzado en un sujeto determinado entre el virus y su sistema inmune. En cualquier caso, esta respuesta antiviral es incapaz de erradicar el virus del organismo y se limita a contener aunque sea en una proporción importante la replicación viral.

 

En la fase crónica de la enfermedad se mantienen durante años respuestas celulares y humorales intensas frente al VIH. Esta falta de atenuación de la respuesta inmune refleja por una parte la intensidad y cronicidad de la replicación viral que sigue estimulando persistentemente el sistema inmunológico, y por otra la capacidad del sistema inmune para controlar durante largos periodos la replicación masiva que se produce a lo largo de toda la enfermedad.

 

Por último, en los estadios finales de la enfermedad, que se caracteriza clínicamente por la aparición de infecciones oportunistas, inmunológicamente por la caída del número de linfocitos CD4 y virológicamente por la elevación de la carga viral, se observa un deterioro de la respuesta humoral y celular frente al VIH.

 

 

MECANISMOS DE INMUNOSUPRESIÓN Y DESTRUCCIÓN LINFOCITARIA

 

El SIDA es una enfermedad viral en la que su agente causal, el VIH, presenta una cinética de replicación muy agresiva. Estos hallazgos explican la destrucción directa de los linfocitos CD4 por efecto citopático en el curso de la replicación viral y confieren menor importancia a los mecanismos de destrucción indirecta. Sin embargo, algunos de estos mecanismos indirectos no pueden descartarse completamente como causas de inmunosupresión, especialmente porque la destrucción linfocitaria por efecto citopático directo no explica todos los fenómenos de disregulación inmune que se observan en el SIDA.

 

MECANISMOS DE DESTRUCCIÓN DIRECTA DE LINFOCITOS CD4

 

Probablemente representa la causa más importante "in vivo" de destrucción linfocitaria. Los modelos matemáticos desarrollados postulan que alrededor de 100 x 106 linfocitos CD4 son destruidos diariamente por el VIH mediante efecto citopático directo. Esta destrucción correspondería a un 1 % del "pool" total de linfocitos T del organismo. El que la destrucción del sistema inmune sea mucho más lenta de lo esperado reflejaría la capacidad de regeneración del mismo que es capaz de "reponer" las células destruidas.

 

MECANISMOS DE DESTRUCCIÓN INDIRECTA

 

Apoptosis

 

La apoptosis o "muerte celular programada" representa un mecanismo fisiológico de autocontrol mediante el cual la célula se "suicida" de forma controlada. Los mecanismos de apoptosis son naturales e incluso "protectores" frente al crecimiento incontrolado celular y juegan un papel muy importante en todos los sistemas de desarrollo. Se ha demostrado que tanto el contacto de partículas virales como de proteína gp120 con los linfocitos CD4 induce apoptosis si las células son activadas posteriormente. La apoptosis podría representar un mecanismo de destrucción de linfocitos CD4 en la infección por el VIH que afectaría no sólo a las células infectadas sino que podría provocar la destrucción de linfocitos no infectados preactivados anormalmente por gp120 unida a sus receptores. Estos datos deben ser confirmados pero sugieren que la apoptosis puede ser un mecanis­mo "indirecto" complementario a la destrucción por efecto citopático directo.

 

Destrucción mediante mecanismos inmunes

 

En este grupo se engloban una serie de hipótesis que postulan que sería el propio sistema inmune el que originaría la destrucción de los linfocitos CD4 debido a un reconocimiento "erróneo" de sus dianas. Recientemente se ha demostrado que los linfocitos citotóxicos anti-VIH son capaces de destruir "in vivo" células productoras de virus.

 

INDUCCIÓN DE ANERGIA

 

La anergia se define como una falta de activación linfocitaria en respuesta a estímulos. Se ha descrito que determinados componentes virales gp120 y la proteína Tat fundamentalmente inducen anergia en distintos modelos "in vitro". En el caso de la gp120 esta anergia está muy probablemente inducida por la interacción con la molécula de CD4 en la superficie celular. El mecanismo de anergia inducido por Tat es mal conocido aunque algunos datos sugieren que podría actuar sobre una proteína de membrana que induciría una señal de transducción negativa. Probablemente muchos de los casos de anergia descritos representan fenómenos de apoptosis ya que es difícil diferenciar estas dos posibilidades si no se realizan pruebas específicas.

 

 

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LA INFECCIÓN POR EL VIH

 

La resistencia frente a las infecciones virales puede ser parcial o total y podemos clasificar los factores de resistencia en Genéticos, Inmunológicos y Virológicos. En toda infección viral existe un porcentaje de sujetos que aparentemente son resistentes a la infección. Otro grupo de pacientes se infecta, pero la enfermedad tiene un curso más lento. En la infección por el VIH se dan estas dos situaciones: la existencia de sujetos expuestos y que no se infectan a pesar de múltiples exposiciones (ENI) y pacientes en los que existe una progresión lenta de la infección o supervivientes a largo plazo (LTNP). Estos dos tipos de paciente han sido intensamente estudiados para comprender los mecanismos de protección total o parcial frente a la infección que se observa en los mismos. A continuación se analizan y discuten los mecanismos de protección frente a la infección VIH con especial mención de ambos tipos de cohortes:

 

FACTORES GENÉTICOS

 

La caracterización de los coreceptores del VIH ha permitido describir la existencia de alteraciones genéticas en el receptor CCR5 que confieren protección frente a la infección. En concreto, una delección en el gen de CCR5 (D32) que afecta al dominio N-terminal de la proteína confiere en los sujetos homocigotos para la misma una resistencia absoluta a la infección con cepas de tipo R5. Sin embargo, dichos individuos no se encuentran protegidos frente a la infección por cepas de tipo X4 y ya se han descrito varios casos de infección en individuos D32 homocigotos. El porcentaje de sujetos genéticamente protegidos frente a aislados R5 del VIH se sitúa alrededor del 1% de la población general.

 

La heterocigosis no protege frente a la infección pero sí retrasa la evolución a SIDA en pacientes seropositivos (alrededor de 2-3 años en comparación con los sujetos con genotipo normal). De hecho una proporción que oscila entre el 20 y el 30% según las series de los pacientes seropositivos supervivientes a largo plazo son heterocigotos para la variante D32 de CCR5. No todos los supervivientes a largo plazo tienen defectos genéticos en sus coreceptores y probablemente las causas de la progresión lenta a SIDA sean heterogéneas e incluyan tanto factores genéticos como inmunológicos o virológicos, pero los datos publicados demuestran que la heterocigosis D32 CCR5 que correlaciona con una menor expresión en membrana de CCR5 es un factor de protección frente a la progresión de la enfermedad. Además del rasgo D32 CCR5 se ha descrito que la mutación 64I en el gen CCR2 confiere así mismo protección frente al desarrollo de SIDA.

 

Además de los defectos previamente descritos en los coreceptores del VIH se ha observado que la expresión de CCR5 y CXCR4 es muy variable, dependiendo de los sujetos, y esto es debido, en algunos sujetos, a variantes en la región reguladora de CCR5.

 

FACTORES INMUNOLÓGICOS

 

Se ha descrito que en los pacientes con evolución lenta a SIDA y número estable de linfocitos CD4 la función inmune específica se encuentra bien conservada. En estos sujetos los mecanismos efectores frente al VIH presentan una actividad muy superior a la encontrada en pacientes que presentan una evolución rápida a SIDA. Sin embargo, estas diferencias cuantitativas pueden reflejar simplemente la existencia de una replicación viral menos agresiva. En el momento actual es difícil concluir si el mantenimiento de una respuesta antiviral intensa en los sujetos no progresores y progresores lentos es causa o consecuencia de la baja replicación viral observada en estos pacientes.

 

En lo que respecta a la respuesta inmune no específica, algunos autores han descrito una variabilidad en la producción de CC quimiocinas (RANTES y MIP) en respuesta a antígenos y mitógenos y propugnan que los niveles de producción de quimiocinas estaría en relación con el grado de "resistencia natural" a la infección por el VIH. Recientemente se ha descrito un polimorfismo del gen de SDF-1 que se asocia con un retraso en la evolución a SIDA en los sujetos seropositivos. El mecanismo de acción de este cambio no es comprendido en el momento actual, pero es posible que en los sujetos que presentan esta alteración se produzca una mayor producción de SDF-1 secundariamente a la estabilización del ARN mensajero de esta proteína. El aumento en la producción de SDF-1 conllevaría un bloqueo del coreceptor CXCR4 e impediría la generación y propagación de cepas de tipo X4 que tienen un mayor potencial patogénico.

 

En cuanto a los sujetos ENI se han descrito distintos parámetros inmunes que podrían explicar la resistencia a la infección:

 

- La existencia de "memoria" inmunológica frente a antígenos del VIH en sujetos ENI que se caracteriza por la producción de IL2 por linfocitos CD4 y una actividad proliferativa de linfocitos CD8 en respuesta a péptidos del VIH. Estos datos sugieren la existencia de un contacto previo con el virus y una sensibilización del sistema inmune frente al virus con la generación de una respuesta antiviral especí­fica en sujetos no infectados de manera activa.

 

- La existencia de inmunidad local (IgA secretoria) específica frente al VIH que se encontraría aumentada en secreciones vaginales de mujeres expuestas al VIH y no infectadas.

 

- Algunos autores también defienden que los niveles de síntesis de quimiocinas estarían en relación con la protección frente a la infección. Aunque es difícil de valorar el significado biológico de las diferencias encontradas y la importancia real de este hallazgo, considerados globalmente todos estos resultados sugieren que la producción de quimiocinas podrían constituir un mecanismo importante de protección frente a la infección y la propagación del VIH. Es importante recordar que las quimiocinas de tipo CC (RANTES, MIP, MCP) son producidas en grandes cantidades en el curso de la respuesta inflamatoria e inmunológica. En este microambiente celular es donde probablemente se induce la reactivación de los provirus que infectan latentemente los linfocitos y se produce la propagación de los mismos en las células activadas que son reclutadas en el contexto de una respuesta inflamatoria. El otro gran factor supresor, SDF-1 no parece inducible pero se produce en niveles elevados en determinados tejidos en los que induciría una regulación negativa de los receptores CXCR4, protegiendo así a las células diana de la infección por cepas de tipo X4.

 

FACTORES VIROLÓGICOS

 

En determinados casos las cepas a las que los sujetos ENI se ven expuestos aunque sea repetidamente se caracterizan por su bajo grado de replicación en cultivo o por características cuantitativas (baja carga viral) o cualitativas (fenotipo no sincitial) del virus que indican una baja agresividad. Una posibilidad es por lo tanto que la no infección de los sujetos ENI sea consecuencia de las características defectivas o poco agresivas de las cepas de virus con las que han entrado en contacto y no por la existencia en el hospedador de mecanismos genéticos o inmunológicos de protección. Por último, no puede excluirse una combinación de ambos mecanismos: virus defectivos y respuesta inmune protectora.

 

Es posible que en determinadas situaciones la baja carga viral con la que se entra en contacto o las características cualitativas del virus que le impiden una buena propagación de la infección, induzcan una respuesta inmune protectora en el hospedador. En estos casos existiría una "vacunación" natural con un virus defectivo o en una dosis insuficiente para infectar, pero suficiente para inmunizar al sujeto. El por qué no se detecta una respuesta humoral sistémica frente al VIH en estas situaciones es un dato contradictorio con esta hipótesis.

 

En los pacientes LTNP también se han caracterizado variantes virales con baja capacidad de replicación y es posible que en este grupo de pacientes la supervivencia esté en relación con la agresividad de las cepas virales que escapan al control inmune. El caso más llamativo de esta situación es la denominada "cohorte de Sydney", un grupo de 14 sujetos que fueron infectados por la sangre de un donante que se encontraba infectado con una variante viral defectiva. Tanto el donante como los sujetos infectado no han desarrollado SIDA, tras 15 años de infección, lo que demuestra que su status de LTNP es debido a la infección por una variante defectiva del VIH.

 

En resumen los datos obtenidos en los últimos años sugieren que los mecanismos de resistencia a la infección y a la progresión de la enfermedad son múltiples y que tanto el grupo de pacientes expuestos y no infectados como los progresadores lentos representan una población heterogénea desde el punto de vista de los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Está claramente demostrado que en algunos sujetos la resistencia genética es el factor fundamental, especialmente en los sujetos homocigotos para la delección D32 de CCR5 que confiere protección frente a la infección por cepas R5. Los mecanismos por los que la heterocigosis D32 CCR5, la mutación 64I en CCR2 o la que afecta la región 3UTR de SDF retrasa la progresión de la enfermedad son peor comprendidos, pero representan marcadores claros de protección.

 

Sin embargo, los defectos genéticos explican una baja proporción de los casos de sujetos ENI o LTNP. En estos pacientes es posible que una respuesta inmune natural o inducida por un contacto con el virus, la infección por variantes virales poco agresivas o una combinación de ambas expliquen la protección o lenta progresión de los mismos.

 

 

ESTRATEGIAS DE ADAPTACIÓN Y MECANISMOS DE ESCAPE VIRAL

 

Cada familia de virus desarrolla una serie de mecanismos de escape para evitar su eliminación por la respuesta inmune. En el caso del VIH estos mecanismos son fundamentalmente cuatro: la capacidad de generar una gran variabilidad en las proteínas del virus gracias a la alta tasa de error de la transcriptasa inversa; la existencia de fases de latencia y reactivación en su ciclo biológico; la adaptación a una serie de receptores celulares que le permiten por una parte infectar el sistema inmune y destruirlo y por último su capacidad para acantonarse en una serie de reservorios poco accesibles a la respuesta inmunológica.

 

VARIABILIDAD GENÉTICA

 

La tasa de variabilidad del VIH es similar a la de otros ARN virus debido a que la Transcriptasa Inversa tiene una tasa de error de 10-3-10-4 .Esta falta de fidelidad tiene una doble consecuencia: por una parte se produce una gran proporción de virus defectivos y por otra se genera una alta diversidad en las proteínas del virus que le permiten escapar al control de la respuesta inmune específica.

 

LATENCIA Y REACTIVACIÓN

 

Es importante destacar que, como todo lentivirus, el VIH es capaz de infectar en forma latente sus células diana. Una célula latentemente infectada escapa de manera absoluta a la vigilancia inmunológica al no expresar productos virales en su membrana. La reactivación del VIH a partir de su estado de latencia es un mecanismo rápido y masivo por lo que la generación de nuevos viriones se produce antes de que la célula sea destruida por el sistema inmunológico. Por otra parte estos procesos de reactivación-reinfección se producen en los centros germinales de los órganos linfoides a los que llegan mal los anticuerpos y que presentan un micro-ambiente celular idóneo para el proceso de infección: existe por una parte una proporción de linfocitos activados que son especialmente susceptibles a la infección viral; por otra parte las células dendríticas cuya membrana se encuentra tapizada por viriones, interacciona con los linfocitos y facilita su infección; por último, las citocinas presentes en este microambiente aumentan a su vez la infectividad de las células diana al activadas. La estrategia de adaptación del VIH al entorno celular de los linfocitos CD4 se basa en que la replicación viral depende de fac­tores celulares que son inducidos únicamente cuando la célula es activada. De esta manera, el linfocito CD4 representa un doble nicho ecológico en el ciclo biológico del VIH: en estado de reposo celular permite la latencia viral al carecer de los factores nece­sarios para permitir la replicación del VIH; por el contrario, la activación celular induce en el linfocito CD4 las proteínas necesarias para iniciar la transcripción del genoma viral, transformándose así en una célula especialmente permisiva para la replicación del VIH.

 

ADAPTACIÓN A LAS PUERTAS DE ENTRADA

 

En toda infección viral la infección de la célula mediante la adaptación a receptores específicos o la utilización de mecanismos inespecíficos de entrada es un aspecto esencial en el ciclo replicativo del virus. En el caso del VIH, esta adaptación es especialmente sofisticada ya que el virus utiliza de forma secuencial dos receptores implicados en la respuesta inmune: CD4 y distintos receptores de quimiocinas. La unión a CD4 origina un cambio conformacional en la molécula de gp120 que permite a la región hipervariable V3 y zonas adyacentes la interacción con el receptor CCR5. Esta adaptación de la envuelta viral a receptores celulares tiene una serie de consecuencias de gran importancia en la patogenia de la infección por el VIH:

 

Expansión del tropismo del virus

 

Los receptores de quimiocinas son desde el punto de vista evolutivo los receptores primarios de los lentivirus, como se ha demostrado ya para el virus de la inmunodeficiencia felina. El VIH ha generado a lo largo de la evolución una envuelta viral con alta afinidad por la molécula de CD4 lo que le permite infectar linfocitos CD4. Este hecho le permite no sólo la infección de un nuevo tipo celular sino situarse en un "nicho ecológico" que le permite generar una cinética de replicación altamente agresiva, que conlleva la destrucción del sistema inmune y un severo cuadro de inmunodeficiencia.

 

Oculta el dominio de interacción con el receptor de quimiocinas

 

La unión del VIH a CD4 induce un cambio conformacional de la envuelta viral que "expone" determinados residuos del bucle V3 y la lámina beta adyacente para que se produzca la interacción con el receptor de quimiocinas. Esto explica por una parte la enorme capacidad de variación de la región V3, ya que sólo unos residuos de la misma están implicados en la unión al correceptor y, por otra parte, la baja eficacia de los anticuerpos neutralizantes al encontrarse los epítopos de unión al receptor "ocultos" y poco accesibles en la conformación de la gp160 en la superficie del virión.

 

INFECCIÓN DE RESERVORIOS Y SANTUARIOS INMUNOLÓGICOS

 

El VIH infecta células de estirpe mononuclear fagocítica: microglía cerebral, células de Langerhans y células dendríticas de localización submucosa. Asimismo una pequeña proporción de macrófagos esplénicos podría estar infectada. Es más dudosa la infección de células de Kuppfer, macrófagos alveolares y no se ha podido demostrar que los monocitos circulantes y las células dendríticas ganglionares se encuentren infectados. Las células infectadas en el Sistema Nervioso Central probablemente sean importantes no sólo con relación al daño neurológico sino como reservorio de la infección.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

 

 

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