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ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS


 

J. Verdejo Cortés

 

INTRODUCCIÓN

Se ha demostrado una elevada incidencia de infección por citomegalovirus (CMV) en los pacientes VIH positivos. Así, se estima que entre el 77% y el 100% de los pacientes con SIDA presentan infección por este virus. La presencia de CMV indica infección, pero no la existencia de enfermedad por dicho virus. De hecho, en numerosas ocasiones los pacientes presentan viremia y/o viruria positiva sin enfermedad clínica. La viremia es más frecuente en estadios avanzados de la enfermedad. En general, para asumir el diagnóstico definitivo de enfermedad por CMV en los pacientes VIH positivos se requieren estudios histológicos que pongan de manifiesto inclusiones citomegálicas. No obstante, una clara sospecha clínica junto con la exclusión de otros agentes etiológicos capaces de provocar el cuadro estudiado y la demostración de infección por CMV (cultivo, PCR, etc.) justifica un tratamiento empírico frente a CMV en algunas circunstancias. La retinitis constituye una excepción, ya que se acepta el diagnóstico presuntivo basado en la oftalmoscopia directa o indirecta.

Clínicamente, CMV puede provocar numerosas complicaciones. La retinitis es la forma de presentación más frecuente; sin embargo, otros numerosos cuadros clínicos pueden ser causados por CMV. El tratamiento de la enfermedad por CMV se basa en el empleo de los fármacos disponibles en la actualidad: ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Con respecto a la prevención se dispone de datos sobre la profilaxis primaria de la retinitis por CMV.

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS y DIAGNOSTICO

El desarrollo de enfermedad por CMV depende del grado de inmunodepresión. La incidencia de retinitis se relaciona con el número de linfocitos CD4Å; así, se ha estimado que cuando esta cifra es inferior a 50/ml, la incidencia de retinitis es del 42%, mien­tras que cuando la cifra de linfocitos CD4Å oscila entre 100 y 250/ml, la incidencia es del 15%. La presencia de viremia y las técnicas de cuantificación de carga viral también per­miten predecir el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV.

La retinitis es la forma de presentación más frecuente de enfermedad por CMV. Su incidencia es variable de unas series a otras, pero se estima que un 20% - 40% de los pacientes con SIDA desarrollan enfermedad retiniana. Desde el empleo de terapia anti­rretroviral de alta eficacia se ha observado una disminución de casos de retinitis. Asimismo, CMV es la causa más frecuente de infección retiniana en los pacientes VIH positivos. Debido a que la retinitis es la forma más frecuente de enfermedad por CMV, y que guarda relación con el número de linfocitos CD4Å, algunos autores han propuesto el examen oftalmológico de rutina en todo paciente con menos de 50 linfocitos CD4Å por ml. Sin embargo, esta recomendación es motivo de controversia, y otros autores consideran que un correcto interrogatorio permitiría evitar el estudio oftalmoscópico rutinario. La retinitis puede ser la primera manifestación de SIDA, pero generalmente, aparece meses o años después del diagnóstico de dicho síndrome. Las miodesopsias ("moscas volantes"), los defectos campimétricos y la disminución de agudeza visual son las manifestaciones clínicas más frecuentes. El examen oftalmológico revela áreas de necrosis retiniana con focos hemorrágicos. Esta combinación de necrosis y hemorragias se ha denominado "crumbled cheese and ketchup". Las lesiones pueden afectar a cualquier área de la retina y seguir un trayecto perivascular.

CMV puede provocar otra multitud de cuadros clínicos. El aparato digestivo puede verse afectado en forma de colitis, esofagitis, gastritis, hepatitis y colangitis esclerosante. La afectación gastrointestinal aparece en el 5% - 10% de los casos aproximadamente. Hasta un 50% de los pacientes con enfermedad por CMV pueden presentar signos his­tológicos de hepatitis por este virus; no obstante, la expresión clínica es generalmente mínima. El sistema nervioso puede verse igualmente afectado en forma de encefalitis, mielitis, neuritis y polirradiculomielopatía. La neumonitis y la adrenalitis también se incluyen entre los procesos causados por CMV; es posible que la insuficiencia suprarrenal sea más frecuente de lo que habitualmente se diagnostica. Por último, habría que mencionar que la presencia de un síndrome febril con viremia positiva puede ser debido a CMV (“viremia sintomática”).

Con relación a la afectación del tubo digestivo, la colitis es la forma más frecuente. Se caracteriza por dolor abdominal cólico y diarrea con/sin sangre. Otros síntomas como fiebre, pérdida de peso y anorexia son comunes. Complicaciones como el abdomen agudo por perforación son más infrecuentes. La endoscopia muestra hemorragias submucosas y/o úlceras; en ocasiones, puede ser normal. La esofagitis se caracteriza por odinofagia severa, con o sin disfagia. La endoscopia revela la presencia de úlceras. A diferencia de las provocadas por el virus herpes simple, las secundarias a CMV suelen ser únicas y de tamaño gigante (pueden llegar a 10 cm); se han comunicado lesiones exofíticas de aspecto seudotumoral. El CMV es causa frecuente de colangitis esclerosante con o sin estenosis papilar. Igualmente puede provocar colecistitis alitiásica. El síntoma clínico más importante es el dolor en hipocondrio derecho; analíticamente se produce un marcado aumento de la fosfatasa alcalina. La ecografía y la colangiografía retrógrada endoscópica ponen de manifiesto típicas alteraciones morfológicas.

La encefalitis y la polirradiculomielitis son las dos principales formas de afectación del sistema nervioso. La encefalitis suele presentarse como un cuadro subagudo, indistinguible clínicamente del provocado por otros agentes. Puede acompañarse de meningitis y de ventriculitis. La polirradiculomielopatía cursa de forma aguda o subaguda, y puede provocar, por afectación lumbo-sacra, un síndrome de cola de caballo. El líquido cefalorraquídeo (LCR) suele mostrar pleocitosis polimorfonuclear. De las diferentes técnicas diagnósticas para demostrar la presencia de CMV en LCR, la amplificación mediante PCR es la técnica más rentable.

La neumonitis por CMV es una complicación infrecuente en relación con otros inmunodeprimidos, como los trasplantados de médula ósea. Se caracteriza por un infiltrado intersticial bilateral, con hipoxemia, escasa traducción a la auscultación pulmonar, disnea y tos improductiva. Recientemente se ha involucrado a CMV en cuadros de hemorragia pulmonar secundarios a auténticas vasculitis.

El diagnóstico de enfermedad por CMV requiere estudio histológico. La retinitis, sin embargo, se diagnostica en base a la oftalmoscopia directa/indirecta. En ocasiones, la presencia de un cuadro clínico compatible con enfermedad por CMV, tras excluir otras posibles etiologías, puede justificar la realización de un tratamiento empírico. Para evidenciar la infección por CMV disponemos de diferentes técnicas de laboratorio: detección de anticuerpos (serología), aislamiento de CMV en cultivos celulares, método de Shell-vial, detección de antígeno (prueba de antigenemia) y PCR. El diagnóstico de infección puede ser importante para predecir el posible desarrollo de enfermedad invasiva por este virus. Este hecho tiene a su vez importancia, ya que podría permitir selec­cionar a pacientes de alto riesgo y claramente candidatos a ser sometidos a profilaxis primaria. Tras un seguimiento medio de 17 meses se ha demostrado que el 50% de los pacientes con viremia desarrollan enfermedad invasiva por CMV, sobre todo retinitis, frente al 25% de los pacientes sin viremia. La aplicación de la PCR constituye un importante avance en este sentido. Así, en pacientes que desarrollan retinitis, se ha visto que la PCR detecta más precozmente la viremia por CMV que los cultivos convencionales o las pruebas de antigenemia. Por otra parte, mediante PCR se ha visto que existe una relación directa entre retinitis y carga viral. Estas técnicas para detección de carga viral podrían ser útiles para valorar la respuesta a los tratamientos empleados frente a CMV.

 

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS

ESTRUCTURA DE LOS VIRUS DE LA FAMILIA HERPES

Todos los virus de la familia herpes tienen una estructura muy similar. En esta estructura se identifican los siguientes componentes:

El genoma de los virus herpéticos está constituido por un ADN de doble cadena. Está organizado en dos fragmentos:

Ambos fragmentos están unidos de forma covalente. Cada fragmento está formado por una secuencia única (U) de ADN, que en el extremo externo tiene una secuencia repetida terminal (TR: TRL y TRS), y en el extremo interno y una secuencia repetida interna (IR: IRL e IRS). En la replicación de los virus herpes se distinguen varias fases:

El ciclo replicativo del CMV se ajusta a este esquema, aunque se desarrolla de forma más lenta que el virus herpes simple; así el efecto citopático en cultivos celulares tarda en aparecer 1-2 días en el caso del virus herpes simple, y 1-2 semanas en el caso del CMV

Los distintos genes del CMV se diferencian en genes a ó lE (inmmediate early), genes b ó E (early) y genes l (late). La transcripción de estos genes en ARNm y la síntesis proteica se produce de forma secuencial. La replicación del ADN-viral empieza antes de que se expresen los genes lambda. La expresión de los genes a (lE) da lugar a la producción de proteínas reguladoras que autocontrolan la replicación viral. Durante la fase siguiente se produce la expresión de los genes b (E), produciéndose proteínas que regulan la replicación del ADN-viral. La ADN-polimerasa viral, una de estas proteínas, es fundamental para la replicación del ADN-viral, de tal manera que cuando la ADN­polimerasa se sintetiza en cantidades insuficientes o se inhibe su función no se produce la replicación del ADN del virus. Así, por ejemplo, el ganciclovir y el foscarnet actúan inhibiendo a la ADN-polimerasa. Cuando termina la replicación del ADN-viral se produce la expresión de los genes l. Las proteínas l son fundamentalmente estructurales; una de estas proteínas es la pp65, cuya detección se utiliza en el laboratorio para la identificación de leucocitos polimorfonucleares infectados en sangre periférica.

Otras proteínas que se producen al final del ciclo son las glicoproteínas de la envoltura; estas proteínas son importantes para la unión del virus a las células que va a infectar y, así, se han desarrollado anticuerpos monoclonales para bloquear estas glicoproteínas.

FÁRMACOS DISPONIBLES CONTRA CMV

En la actualidad se dispone de tres fármacos con una clara actividad frente a CMV: ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Los dos primeros han sido los más ampliamente utilizados, mientras que el cidofovir se ha sumado recientemente a esta corta lista. De hecho, La mayor experiencia acumulada se centra en el ganciclovir y en el foscarnet. Numerosos estudios han puesto de manifiesto la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de las complicaciones provocadas por CMV. No obstante, su eficacia presenta limitaciones, generalmente debido a la naturaleza progresiva y recurrente de la enfer­medad por CMV, pero sin olvidar el desarrollo de resistencias por parte del virus o la toxicidad propia de los fármacos.

GANCICLOVIR

El ganciclovir ó 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina (DHPG) es eficaz frente a diversos virus de la familia herpes, incluyendo al CMV. Fue el primer fármaco antiviral con una clara eficacia clínica frente al CMV. Es un análogo de nucleósido, concretamente de la 2'-deoxiguanosina, estructuralmente similar al aciclovir, salvo en un grupo carboxilo. Tiene un peso molecular de 255 daltons. Su vida media es de 2,9 horas en el plasma, de 16,5 horas a nivel intracelular y de 13,3 horas a nivel intravítreo. La DI50 es de 1,5 mg/ml. Penetra en la célula infectada, básicamente por un mecanismo de difusión pasiva. El ganciclovir debe sufrir una triple fosforilación intracelular para adquirir su forma activa (trifosfato de ganciclovir) frente al CMV. La primera fosforilación (incorporación de la primera molécula de fosfato) está catalizada por una kinasa (fosforilasa o fosfotransferasa) codificada por el gen UL97 del CMV. Las dos siguientes moléculas de fosfato son incorporadas por enzimas celulares (una guanilato-kinasa y una fosfoglicerato-kinasa). Tras sufrir la triple fosforilación, el ganciclovir inhibe de forma selectiva a la ADN-polimerasa viral compitiendo con la deoxiguanosina-trifosfato, y además se incorpora al ADN-viral como un falso nucleótido; de esta manera el ganciclovir inhibe la replicación del CMV por un doble mecanismo. Su vía de administración es parenteral (perfusión intravenosa durante una hora). Su fijación a proteínas es escasa (sólo 1-2%). No sufre metabolización. Su eliminación es renal (>90%). La concentración en LCR oscila entre 25 y 65% de la alcanzada en plasma. Puede administrarse localmente en los casos de retinitis en pacientes VIH positivos (inyección intravItrea o implantes de dispositivos intraoculares de liberación retarda­da de ganciclovir); se ha desarrollado una formulación oral del fármaco que puede emplearse en algunas indicaciones concretas, como luego veremos, a dosis de 3 gramos diarios distribuidos en tres tomas.

Su principal inconveniente es la mielotoxicidad, provocando, como principales efectos adversos, neutropenia y trombopenia, y con menor frecuencia anemia. Este poder neutropenizante puede obligar al uso de factores estimulantes de colonias, como el G-CSF, en situaciones seleccionadas. Puede interaccionar con otros fármacos mielotóxicos, como la zidovudina. Su potencial mielotoxicidad obliga a una monitorización adecuada de los recuentos celulares sanguíneos. La neutropenia limita la dosis en el 15% de los pacientes (aunque puede ser reversible con G-CSF), y la trombopenia en el 5%. Otros efectos adversos incluyen alteraciones del sistema nervioso central (cefalea, convulsio­nes, temblores, alucinaciones, ataxia, trastornos del nivel de conciencia, psicosis, ansie­dad), trastornos del ritmo cardiaco, insuficiencia renal, alteraciones de la bioquímica hepática, fiebre, rash, hemólisis y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea). Estos últimos pueden ser más frecuentes con la administración oral del fármaco; con la formulación oral disminuye la mielotoxicidad en relación a la administración parenteral. Por otra parte, la presencia de diarrea crónica con malabsorción, no infre­cuente entre la población VIH con enfermedad avanzada, contraindica el uso del ganciclovir oral. Por último, habría que citar la posibilidad de toxicidad gonadal con la admi­nistración prolongada.

Se utiliza a dosis de 5 mg/kg/12 h. Esta dosificación se mantiene durante un período de 2-3 semanas constituyendo la fase de inducción; si el proceso necesita una terapia de mantenimiento para evitar la recidiva, como en el caso de la retinitis, se usa una dosis de 30-35 mg/kg/semana (5 mg/kg/día o 6 mg/kg/5 días a la semana). Se han comunicado buenos resultados con una pauta de mantenimiento de 10 mg/Kg/3 días a la semana; aunque la experiencia con esta pauta es menor que con la administración diaria, debe considerarse esta posibilidad a la hora de individualizar los tratamientos. La dosis debe ajustar­se a la función renal siguiendo el siguiente esquema:

Aclaramiento de Creatinina (mI/mn)

Dosis de Ganciclovir

>79

5 mg/Kg/12 h

50-79

2.5 mg/Kg/12 h

25-49

2.5 mg/Kg/24 h

<25

1.25 mg/Kg/24 h

La máxima concentración plasmática que puede alcanzarse cuando se emplea a dosis de 5 mg/Kg/12 horas es de 8,2 /mg/ml, mientras que la mínima es de 0,05 /mg/ml.

Para obviar los inconvenientes de la administración parenteral se ha manejado la administración local en el caso de retinitis (inyección intravítrea o dispositivos intraoculares de liberación retardada) y se ha desarrollado una formulación oral de ganciclovir de la que se conocen resultados en tratamiento de mantenimiento de retinitis. Asimismo, se ha estudiado la formulación de ganciclovir liposomal en administración intravítrea. Con la administración oral de 3 gramos diarios se alcanzan niveles plasmáticos menores que los obtenidos con la administración intravenosa. Las concentraciones intravítreas, máxima y mínima, alcanzadas con la administración parenteral a dosis habituales son de 0,6-1,8 mg/ml y de 0,2/mg/ml, respectivamente. Sin embargo, la administración intravítrea de 200 mg provoca una concentración máxima de 17,9/mg/ml a nivel del vítreo, que es cla­ramente superior a la alcanzada con la administración intravenosa.

FOSCARNET

El foscarnet es igualmente eficaz frente a los virus de la familia herpes, actuando selectivamente sobre la ADN polimerasa; la enzima se inactiva cuando el foscarnet se une a ella. Concomitantemente presenta actividad frente a la transcriptasa inversa del VIH. El foscarnet es un análogo de los pirofosfatos que corresponde a la sal trisódica ácido fosfonofórmico (fosfonoformato trisódico hexahidrato). A diferencia del ganciclovir, no precisa metabolismo intracelular. Tiene un peso molecular de 192 daltons. Su vida media es de 3,4 horas en el plasma y de 32 horas en el vítreo. La DI50 media para el CMV es de 120 /mg/ml.

Se administra por vía parenteral (perfusión intravenosa durante 2 horas). La fijación proteica es de un 15%. Un 10-30% del fármaco se metaboliza. Existe depósito y acúmulo en el tejido óseo. En LCR las concentraciones alcanzadas varían ampliamente entre el 5 y el 70% de los niveles plasmáticos obtenidos. El 80% se elimina por vía renal (aproximadamente una mitad por filtración glomerular y la otra por secreción tubular). Al igual que el ganciclovir puede administrarse mediante inyección intravítrea en los casos de retinitis. Los estudios farmacocinéticos han mostrado la posibilidad de emplear esta vía, aunque la experiencia en pacientes es mucho más limitas a que con el ganciclovir.

Su principal inconveniente es la nefrotoxicidad y la toxicidad sobre el metabolismo fosfocálcico (hipocalcemia, concretamente la disminución del calcio iónico, hipofosfatemia, y ocasionalmente, hiperfosfatemia). La nefrotoxicidad puede disminuirse de forma significativa con una buena hidratación del paciente (al menos 1.500 mI de suero). La toxicidad renal obliga a modificar la dosis en el 10-20% de los casos; sí la hidratación es inadecuada este porcentaje puede incrementarse de forma llamativa. Su poder nefrotóxico puede incrementarse al asociarse a otros fármacos con similar capacidad de toxicidad renal. Parece ser que el foscarnet es capaz de producir una nefritis tubular intersticial; así mismo, se han detectado cristales del fármaco en los capilares del glomérulo. La hipocalcemia puede provocar parestesias, tetania y arritmias. Los valores bioquímicos deben ser monitorizados adecuadamente. La administración concomitante con pentamidina puede potenciar la aparición de hipocalcemia. Otros efectos secundarios son menos frecuentes; caben citarse ulceraciones en los genitales, y menos frecuentemente en las mucosas oral y esofágica, alteraciones en la bioquímica hepática, alteraciones neuroló­gicas, cefalea, convulsiones, anemia, neutropenia, hipomagnesemia, hipopotasemia, arritmias, diabetes insípida nefrogénica, náuseas, vómitos y rash. Algunos síntomas secundarios aparecidos durante la perfusión del fármaco, como parestesias, cefalea o náuseas, pueden resolverse disminuyendo la velocidad de la infusión; estos trastornos se deben a que el foscarnet actúa como un quelante, formando complejos con el calcio libre. Puede ser necesario administrar suplementos de potasio o de calcio.

La evaluación de los efectos adversos del ganciclovir y del foscarnet puede ser difícil. Existe una gran experiencia acumulada en pacientes VIH positivos que, generalmente, reciben una gran cantidad de fármacos potencialmente tóxicos. Esta polimedicación provoca:

El foscarnet se utiliza a dosis de 90-100 mg/kg/12 h o 60 mg/kg/8 h durante la inducción. La terapia de mantenimiento se realiza con dosis de 90-120 mg/kg/día. Al igual que sucede con el ganciclovir, las dosis deben ajustarse a la función renal según el siguiente esquema:

Aclaramiento de Creatinina (ml/Kg/mn)

Dosis de Foscarnet (mg/Kg/8h)

> 1.6

60

1.4-1.6

55

1.2-1.4

49

1.0-1.2

42

0.8-1.0

35

0.6-0.8

28

0.4-0.6

21

<0.4*

Tratamiento no recomendado

                                                                        * Equivale a 20 ml/mn

Se ha valorado el empleo conjunto de ganciclovir y de foscarnet. La terapia combinada ha mostrado una mayor eficacia pero la toxicidad se incrementa de forma signifi­cativa.

CIDOFOVIR

El cidofovir, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina, (GS504, HPMPC), es un análogo de nucleósido que inhibe la ADN-polimerasa. Es activo frente al CMV, y en la actualidad su uso está aprobado para el tratamiento de retinitis en pacientes con SIDA. Precisa ser fosforilado en el interior celular para alcanzar su forma activa. Dado que se encuentra en forma de monofosfato, solo precisa dos fosforilaciones para alcanzar su forma activa. Estas dos fosforilaciones se producen por la acción de kinasas celulares. El cidofovir inhibe competitivamente la incorporación de deoxicitosina-5'-trifosfato en el ADN viral, y además, inhibe a la ADN-polimerasa. La vida media plasmática es de 3.2 horas, pero presenta una vida media intracelular prolongada (65 horas), lo que permite una administración más cómoda. Frente a aislados de muestras clínicas procedentes de pacientes no tratados tiene una DI50 de 0.6 mg/ml.

Se administra por vía parenteral mediante una perfusión de 1 hora de duración. La dosis que se emplea es de 5 mg/Kg/semana. La máxima concentración plasmática alcanzada es de 25 mg/ml. El 70-85% del cidofovir se excreta por vía renal sin modificar.

Cidofovir presenta una importante nefrotoxicidad, con aparición de proteinuria y elevación en los niveles séricos de creatinina. Su toxicidad renal se debe a una afectación tubular proximal. Para disminuir esta toxicidad renal se precisa una correcta hidratación y el uso de probenecid. Así, deben administrarse 2 gramos de probenecid tres horas antes de la perfusión y un litro de suero salino una hora antes; dos y ocho horas después de la infusión debe administrarse 1 gramo de probenecid. El desarrollo de neutropenia, neuropatía periférica y de uveítis son otros efectos adversos a consi­derar. La neutropenia puede aparecer hasta en el 20% de los pacientes, siendo necesario el empleo de G-CSF. Debe monitorizarse la analítica sanguínea y urinaria. El uso de cidofovir está contraindicado en casos de proteinuria superior a 100 mg/dl y en insuficiencia renal con aclaramiento <55 ml/mn. La dosis debe reducirse de 5 a 3 mg/Kg en el caso de que los niveles séricos de creatinina se incrementen en 0.3-0.4 mg%, y la administración debe suspenderse sí el incremento es mayor de 0.5 mg%. Su poder nefrotóxico desaconseja su uso concomitante con otros fármacos frecuentemen­te empleados en pacientes VIH positivos, y que igualmente poseen toxicidad renal (foscarnet, aminoglucósidos, pentamidina, vancomicina, anfotericina B). La administración de probenecid puede ser responsable de algunos efectos adversos, como fiebre, náuseas y rash.

Desde el punto de vista de tolerancia, no parece que el cidofovir pueda convertirse en fármaco de elección; sin embargo, su farmacocinética le convierte en una atractiva alternativa al ganciclovir y al foscarnet.

OTROS FÁRMACOS CON ACTIVIDAD FRENTE A CMV

Algunos fármacos eficaces contra el virus herpes simple y el virus varicela zoster pre­sentan una DI50 frente al CMV inadecuada para ser usados en el tratamiento de las infecciones provocadas por este virus. Así, el aciclovir, y su prodroga el valaciclovir, tienen una DI50 de 4.1-36 mg/ml.

En el momento actual se está desarrollando una prodroga del ganciclovir, siendo de esperar, sí su tolerancia es buena, que sustituya a las formulaciones actuales. Otros fármacos actualmente en desarrollo son el lobucavir (BMS 180194) y el adefovir (GS393); ambos son análogos de nucleótidos y pueden administrarse por vía intravenosa u oral. El GS840 es una prodroga para administración oral del adefovir El 1263W94 es un derivado del benzimidazol, activo frente a CMV actuando sobre el UL89, y con un mecanismo de acción diferente ya que inhibe la síntesis del ADN-viral probablemente inhi­biendo el proceso de un intermediario replicativo del ADN-viral. De esta manera, cepas resistentes al ganciclovir, al foscarnet y al cidofovir son sensibles a este fármaco. El GS930 (cHPMPC) es una prodroga del cidofovir para uso por vía oral.

Se han desarrollado oligonucleótidos antisentido con actividad frente al CMV. In vitro, un oligonucleótido antisentido complementario de los genes UL36 y UL37 es capaz de inhibir la replicación del ADN. El fomivirsen (ISIS) se ha empezado a evaluar en clínica. El ISIS 2922 no tiene resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet ni cidofovir. Se está evaluando su eficacia y tolerancia intravítrea; los primeros resultados obtenidos no han mostrado un buen perfil de tolerancia.

Por último habría que citar el desarrollo de los anticuerpos monoclonales, como el MSL-109 que es un anticuerpo monoclonal frente a la glucoproteína gH. Su papel, asociado a la terapia estándar, está por definir.

 

TRATAMIENTO DE LA RETINITIS

El tratamiento de la retinitis se realiza con ganciclovir o foscarnet durante 2-3 semanas a dosis de inducción. La tasa de respuesta completa o parcial oscila entre el 80% y el 100%, tanto usando ganciclovir como foscarnet. Terminada la inducción debe mantenerse el tratamiento de por vida para evitar recidivas. Aun así, y debido al curso progresivo de la enfermedad y/o a la aparición de resistencias, se observa progresión de la enfermedad. El tiempo medio (mediana y media de recidiva) en que el paciente se encuentra libre de enfermedad es variable de unas series a otras, y puede oscilar, según los autores, entre 32 días (usando dosis bajas de mantenimiento) y 145 días (usando dosis más elevadas); estas cifras son igualmente variables e independientes del fármaco usado. Las dosis de 30-35 mg/kg/semana de ganciclovir (distribuidas en 6 mg/kg/5 días a la semana ó 5 mg/kg/7 días a la semana) y de 120 mg/kg/día 7 días a la semana de foscarnet son las que ofrecen mejores resultados.

En lo que se refiere al tratamiento de inducción, ya hemos comentado que ambos fármacos se han mostrado igual de eficaces en detener la progresión de la infección retiniana; sin embargo, se ha comunicado que los pacientes tratados con foscarnet presentan una supervivencia mayor que los tratados con ganciclovir; en este mismo estudio se pone de manifiesto que dosis de 90 mg/kg/día de foscarnet son similares a dosis de 5 mg/kg/día de ganciclovir en el tratamiento de mantenimiento (la progresión se produjo a los 59 y 56 días, respectivamente).

En resumen, revisando la totalidad de la literatura parece claro que tanto en la induc­ción como en el mantenimiento, el ganciclovir y el foscarnet se han mostrado igual de eficaces. Se desconoce el motivo por el que la supervivencia fue mayor en los pacientes tratados con foscarnet en el estudio antes mencionado.

Basándose en que la eficacia es similar, probablemente ambos fármaco s pueden ser empleados como tratamiento inicial de la retinitis. La elección de uno u otro debe realizarse valorando la toxicidad de ambos fármacos, las características de los pacientes y el uso de otros medicamentos concomitantes. La posibilidad de usar G-CSF podría ser de ayuda a la hora de seleccionar el fármaco de elección.

En casos de recidiva, el paciente debe ser sometido a una nueva reinducción. Lógicamente, ante la sospecha clínica de resistencia al fármaco empleado debe cam­biarse a otro para la re inducción; sería deseable disponer de datos de resistencia in vitro para la elección del tratamiento, pero desgraciadamente en la práctica totalidad de los casos no se dispone de estos datos.

Teniendo en cuenta la imposibilidad de conocer la sensibilidad del CMV al fármaco empleado, no existen datos actualmente que nos permitan saber con exactitud si la reinducción debe ser realizada con el mismo fármaco, o si éste debe ser cambiado; la individualización en cada caso es obligada para determinar la elección del fármaco en la reinducción. No obstante, es de gran interés los datos obtenidos con el seguimiento del estudio SOCA. En dicho trabajo se pone de manifiesto que ante una primera recidiva de retinitis la terapia combinada con ganciclovir y foscarnet es más eficaz que cualquier mono terapia en retrasar un segundo episodio de recidiva; no obstante, la terapia combinada no influye en la supervivencia global y en otros parámetros oftalmológicos y, por otra parte, incide negativamente en la calidad de vida de los pacientes.

El uso de ganciclovir intravítreo ha mostrado una eficacia prácticamente similar a la obtenida con el uso intravenoso en el tratamiento de inducción de pacientes con retinitis sin evidencia de enfermedad extraocular. Cochereau et al, en 1991, publicaron una serie de 44 pacientes con un total de 64 ojos afectados. De 53 inducciones obtuvieron cicatrización de las lesiones en 52. En 54 tratamientos de mantenimiento, presentaron recidiva el 53% a los 56 días. La dosis empleada fue de 400 microgramos por inyección (2 inyecciones semanales hasta la curación en la inducción y 1 inyección semanal en el mantenimiento). En 1994 se presentaron los datos de otra serie de pacientes tratados con ganciclovir intravítreo; en 43 tratamientos de inducción con administración intravítrea de ganciclovir se obtuvo respuesta en el 97,3%. En 50 terapias de mantenimiento se observó un 30% de recidivas tras un seguimiento medio de 15 semanas (105 días) (rango 4-52 semanas). La dosis empleada de ganciclovir fue de 200 microgramos por inyección (2 inyecciones semanales durante 3 semanas en la inducción, y una dosis semanal durante el mantenimiento). El riesgo de bilateralización del proceso (en casos de retinitis unilaterales), así como el riesgo de aparición de enfermedad extraocular por CMV limitan el uso del tratamiento local. Actualmente la administración intravítrea de ganciclovir puede considerarse como tratamiento alternativo de la retinitis por CMV en pacientes sin enfermedad extraocular. La presencia de retinitis junto con enfermedad extraocular por CMV impiden el empleo de ganciclovir intravítreo durante la inducción, pero podría ser empleado durante el mantenimiento; no obstante, se ha comunicado que los pacientes con antecedentes de enfermedad extraocular tienen un riesgo muy elevado de desarrollar bilateralización o reactivación de la enfermedad extraocular durante el mantenimiento intravítreo, por lo que los mejores candidatos para el uso de ganciclovir intravítreo serían aquellos pacientes con retinitis, especialmente unilateral, que no han tenido evidencia previa de enfermedad extraocular. Los efectos secundarios de la administración intravítrea incluyen la panoftalmitis, el desprendimiento de retina, las hemorragias vítreas y la iridociclitis. Otra forma de administración local del ganciclovir es por medio del implante de dispositivos intraoculares de liberación retardada del fármaco. Con dicho sistema, al igual que con la administración intravítrea de ganciclovir, se mantienen los inconvenientes de la posible bilateralización y/o aparición de enfermedad extraocular por CMV Sin embargo, el tratamiento local por medio de implante retrasa la aparición de recidiva de forma significativa (hasta una mediana de 200 días). Es probable que el mejor tratamiento, cuando se pueda, esté representado por la terapia sistémica junto con la local. Existe una menor experiencia con el uso intravítreo de foscarnet y de cidofovir. El primero se ha usado con dos dosis semanales durante la inducción, y una dosis semanal durante el mantenimiento. El cidofovir se ha usado con dosis intravítreas administradas cada 5-6 semanas. La inyección es bien tolerada por los pacientes, pero puede ser causa hemorragias vítreas, iridociclitis, desprendimiento de retina y panoftalmitis bacteriana por contaminación. Con el cidofovir puede aparecer hipotonía ocular.

La formulación oral de ganciclovir se ha ensayado con dosis de 3 gramos diarios en el tratamiento de mantenimiento de la retinitis. Inicialmente, se comunicaron resultados de dos ensayos comparando el mantenimiento con ganciclovir por vía intravenosa frente al oral. En el ensayo del Grupo Europeo-Australiano se incluyeron 159 pacientes (112 recibieron ganciclovir oral y 47 ganciclovir por vía intravenosa). El tiempo medio de progresión fue de 51 días en el grupo que recibió el fármaco por vía oral, frente a 62 días en el que lo recibió por vía intravenosa. En el trabajo de Drew et al. se incluyeron 123 pacientes (60 en el grupo de ganciclovir oral y 63 en el intravenoso), siendo el tiempo medio de progresión de 57 días en los que recibieron la medicación por vía oral, frente a 62 días en el otro grupo. Posteriormente se han comunicado resultados similares en otros estudios, aunque, paralelamente se ha comunicado que el ganciclovir intravenoso es más eficaz que el oral cuando se trata de retinitis que no se encuentran totalmente estables y/o en retinitis de larga evolución. Con estos resultados, parece razonable considerar la administración oral de ganciclovir como una buena alternativa en el tratamiento de mantenimiento de la retinitis cuando éstas son estables y de reciente diagnóstico. No existen datos acerca del uso del ganciclovir oral como tratamiento de inducción.

Con los datos disponibles actualmente, y aunque el uso de ganciclovir o foscarnet por vía intravenosa continúen siendo el tratamiento de elección, es indudable que la posibilidad del tratamiento local aislado o añadido al sistémico (administración intravítrea o colocación de dispositivos de liberación retardada) y, más recientemente, la alternativa del uso oral de ganciclovir, y la disponibilidad de cidofovir permiten individualizar la estrategia terapéutica para cada paciente. Una estrategia razonable sería combinar el tratamiento local con el sistémico, empleando para la administración sistémica un fármaco intravenoso durante la inducción y, posteriormente, continuar con dosis de mantenimiento o usar ganciclovir oral (retinitis sin ninguna actividad y, preferiblemente, sin afectar a la zona 1 de la retina). La indicación del tratamiento local deberá ser evaluada cuidadosamente; la administración intravítrea o la colocación de un implante presentan riesgos que deberán ser considerados en cada paciente (supervivencia estimada del paciente, características oftalmológicas de la retinitis, presencia de trombopenia, etc.). Lógicamente, en muchos casos existen contraindicaciones para aplicar este esquema, siendo obligatoria la individualización de cada paciente.

En relación al cidofovir, éste se ha mostrado superior a placebo en detener la progresión de la enfermedad. Se emplea a dosis de 5 mg/kg. La inducción requiere dosis semanales, mientras que en el mantenimiento podrían usarse dosis semanales ó bisema­nales. Así mismo, se ha mostrado eficaz en detener la progresión en casos de recidivas. El cidofovir constituye una eficaz alternativa al ganciclovir y al foscarnet.

Por último, no debe olvidarse que se han comunicado buenos resultados con terapia combinada (ganciclovir y foscarnet), y que están pendientes de valoración dosis más elevadas de ganciclovir por vía oral (hasta 6 gramos), tratamientos intermitentes de ganciclovir por vía oral y por vía intravenosa, tratamientos locales combinados con administración oral, y el uso de nuevos fármacos.

 

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD EXTRA-OCULAR

En las otras localizaciones de enfermedad por CMV, el tratamiento de elección es similar al de la retinitis. Sin embargo, el índice de respuesta no es tan elevado como en el caso de la retinitis y, a diferencia de ésta, no se ha establecido la necesidad de realizar terapia de mantenimiento. En algunos casos la duración del tratamiento es motivo de controversia. El uso de terapia de mantenimiento en enfermedad extraocular por CMV debe ser, en general, individualizado para cada paciente. La esofagitis responde bien al tratamiento, pero puede presentar recaídas y precisar tratamiento de mantenimiento; la colitis puede precisar tratamientos de inducción más prolongados y terapia de mantenimiento; y algo similar sucede en la afectación del sistema nervioso. Es posible que la terapia combinada sea una buena alternativa a las formas que afectan al sistema nervioso y que no evolucionan correctamente.

En la colitis por CMV, el 62,5% de los pacientes tratados con ganciclovir presentan una respuesta favorable, frente al 36,7% de los tratados con placebo. Aunque es evi­dente una respuesta al tratamiento en comparación con placebo, las diferencias no son tan elevadas como en el caso de la retinitis. Con el empleo de foscarnet las tasas de respuesta en la esofagitis y en la colitis por CMV oscilan entre 57% y 77%. La esofagitis responde mejor al tratamiento que la colitis.

En la colangitis esclerosante, el tratamiento anti-CMV puede mejorar la clínica y la supervivencia; sin embargo, la experiencia es escasa. La papilotomía puede ser necesaria en los casos de estenosis. En las neumonitis se ha estimado un índice de respuesta entre el 50-60%. La respuesta al tratamiento en las alteraciones del sistema nervioso por CMV es más sombría que en los casos anteriores. Por otra parte, la información dispo­nible en la actualidad acerca del tratamiento es insuficiente para recomendar la posolo­gía y la duración del mismo.

En general, en el tratamiento de la enfermedad por CMV extraocular se tiene una mayor experiencia con ganciclovir que con foscarnet. Sin embargo, es de suponer que ambos fármacos presentan igual eficacia como sucede en la retinitis. Así se ha puesto de manifiesto recientemente en la enfermedad del tracto digestivo por CMV En el estudio de Blanshard et al. se randomizaron 48 pacientes con enfermedad gastrointestinal por CMV, de forma que 22 recibieron ganciclovir frente a 26 que recibieron foscarnet. Los pacientes fueron estratificados en dos grupos: afectación del tracto superior (esofagitis, gastritis, duodenitis), y afectación del tracto inferior (colitis, proctitis). Todos fueron tratados durante 2 semanas, y en caso de que persistieran los síntomas se mantenía el tratamiento hasta 4 semanas. El 83% de los pacientes tratados con foscarnet y el 85% de los tratados con ganciclovir mostraron respuesta endoscópica. En las biopsias de seguimiento se puso de manifiesto la desaparición de los cuerpos de inclusión citomegálicos en el 73% de los pacientes. Los resultados ponen de manifiesto que la respuesta a ambos fármacos es similar en la enfermedad gastrointestinal por CMV, tanto en la afectación del tracto superior como en la del inferior.

 

RESISTENCIAS

Los virus de la familia herpes pueden desarrollar resistencias frente a los diferentes fármacos activos contra ellos. Así, en el laboratorio, y mediante pases seriados, pueden obtenerse cepas de CMV resistentes al ganciclovir. De hecho, el tratamiento prolongado en los pacientes con fármacos antivirales conlleva el problema de la aparición de resistencias. Se ha comunicado que tras 3 meses de tratamiento con ganciclovir, el 10% de las cepas son resistentes. Según el mismo trabajo, la probabilidad de resistencia en los pacientes con viruria positiva a los 3 meses de tratamiento es de un 38%. Se consideran resistentes las cepas con una DI50 mayor de 6-12 mg/ml. Generalmente la resistencia se debe a una imposibilidad para realizar la primera fosforilación intracelular (estas cepas no presentarían resistencia cruzada con el foscarnet). La presencia de ciertas mutaciones en el gen UL97 son responsables de esta imposibilidad para la primera fosforilización del ganciclovir. Más raramente, la resistencia de CMV al ganciclovir se produce por mutaciones en la ADN-polimerasa. En cepas de laboratorio se ha visto que la resistencia al ganciclovir se asocia a una delección de cuatro aminoácidos en el gen UL97, o a una mutación puntual en el gen ADN-polimerasa (UL54). Sin embargo, en aislados clínicos de cepas resistentes se ha visto que dicha resistencia no se asocia a ninguna delección, sino a mutaciones puntuales en algunos codones del gen UL97.

En relación al foscarnet, y al igual que con el ganciclovir, pueden obtenerse cepas resistentes con pases sucesivos en el laboratorio. Esta resistencia se genera por mutaciones en la ADN-polimerasa (gen poI). Las resistencias al foscarnet se han descrito con una menor frecuencia que al ganciclovir. Pueden encontrase cepas resistentes a ambos fármacos por mutaciones en la ADN-polimerasa; estas cepas son especialmente inusuales.

Cepas de CMV con mutaciones en los codones 501 y 987 del gen poI presentan resistencia frente a cidofovir. Aislados clínicos con elevada resistencia al ganciclovir por mutación de la ADN-polimerasa, pueden presentar resistencia cruzada con el cidofovir.

Se ha comunicado que más del 80% de los pacientes negativizan los cultivos de san­gre y orina tras el inicio de la terapia con ganciclovir. Datos similares han sido presenta­dos con relación al foscarnet. La monitorización de cultivos podría ser útil para presu­mir la existencia de cepas resistentes al fármaco. No obstante, las técnicas de cuantifica­ción podrían ser más útiles para valorar la eficacia de los tratamientos. Es posible que en el futuro la elección del fármaco en el caso de una reinducción se base en estos datos.

 

INMUNOGLOBULINAS

El empleo de inmunoglobulinas no ha mostrado que mejore los resultados terapéu­ticos del ganciclovir o del foscarnet, a diferencia de lo observado en otros pacientes inmunodeprimidos, como los trasplantados de médula ósea. Es posible que la falta de respuesta a las inmunoglobulinas anti-CMV en los pacientes VIH positivos se deba a que la inmunopatogénesis de la enfermedad por CMV en los trasplantados es diferente a la observada en los pacientes VIH positivos. En los primeros, el daño estaría mediado por una reacción inflamatoria, mientras que en los segundos sería por efecto citopático directo del virus.

 

PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS

Al igual que en otras infecciones oportunistas, sería deseable realizar una profilaxis para evitar el desarrollo de enfermedad por CMV. Esta profilaxis podría realizarse a todos los pacientes severamente inmunodeprimidos o a aquéllos previamente seleccionados por las técnicas diagnósticas antes mencionadas, con alto riesgo de desarrollar enfermedad por CMV.

El aciclovir presenta una DI50 frente a CMV especialmente elevada, por lo que es ineficaz para tratar la enfermedad por CMV. Sin embargo, se ha mostrado eficaz en pre­venir la enfermedad por CMV en trasplantados de médula ósea y en trasplantados renales. Desgraciadamente, esta capacidad preventiva no se observa en los pacientes VIH positivos.

La aparición de la formulación oral de ganciclovir permitió ensayar la prevención primaria de la enfermedad por CMV en este colectivo de pacientes. En un ensayo randomizado se ha visto que el empleo de ganciclovir oral a dosis de 3 gramos diarios es superior a placebo. Este ensayo incluyó a 725 pacientes seropositivos para CMV y severamente inmunodeprimidos (menos de 50 CD4 por ml. o menos de 100 CD4 por ml pero con algún criterio de SIDA). El ensayo puso de manifiesto la superioridad del ganciclovir frente al placebo, con diferencias estadísticamente significativas. A los 12 meses de seguimiento, el 33% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron enfermedad por CMV, frente al 18% de los tratados con ganciclovir oral. A pesar de los resultados obtenidos en este estudio, la mayoría de autores no consideran indicada la prevención de forma generalizada. El uso de ganciclovir oral de forma profiláctica conllevaría algunos inconvenientes: toxicidad derivada del propio fármaco, posibles interacciones con otros tratamientos, administración de un número elevado de cápsulas (doce cápsulas diarias de 250 mg) y un elevado coste económico. No parece que el desarrollo de resistencias constituya un problema en este contexto (tras un año de profilaxis solo el 1% desarrolla resistencias). Por lo tanto, es necesario seleccionar un subgrupo de pacientes en los que la profilaxis esté realmente indicada. En este sentido, los datos relativos a la viremia-CMV, obtenidos de este mismo ensayo han permitido definir algunos aspectos. Los pacientes con PCR negativa son los que más beneficio obtuvieron de la profilaxis con 3 gramos diarios de ganciclovir oral. Los pacientes con placebo desarrollaron enfermedad por CMV en el 14% de los casos, frente al 1 % de los pacientes con ganciclovir oral. A pesar de este beneficio indiscutible, la mayoría de autores consideran que no debe emplearse ganciclovir en estos casos con PCR negativa, y que sería más razonable monitorizar al paciente. Por otra parte, y en el mismo estudio, se pone de manifiesto que los pacientes con una elevada carga viral-CMV, determinada mediante PCR cuantitativa, tienen un elevado riesgo de desarrollar enfermedad CMV y que la administración de 3 gramos de ganciclovir oral no disminuye el riesgo. De hecho todos los pacientes con mas de 150.000 copias desarrollaron enfermedad por CMV aunque estuvieran recibiendo ganciclovir. Se plantea la posibilidad de usar dosis más elevadas, a modo de inducción, para disminuir la carga viral y por tanto el riesgo de enfermedad por CMV; es lo que se denomina "terapia preventiva". En el momento actual existen diversos estudios para definir el manejo más correcto de la "terapia preventiva" y mejorar la interpretación de las técnicas de cuantificación en relación con el uso de ganciclovir. Es de suponer que con la aplicación rutinaria de técnicas de cuantificación de CMV, se desarrolle definitivamente la profilaxis primaria en los pacientes de alto riesgo.

 

RETINITIS POR CMV TRAS LA APARICIÓN DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL DE ALTA EFICACIA (HAART)

Con el uso de HAART se han producido cambios en la evolución y manejo de la enfermedad por CMV Hemos asistido a un descenso marcado (>50%) de casos de retinitis por CMV Por otra parte, en las primeras semanas tras el inicio de HAART pueden observarse cuadros de retinitis, a pesar del incremento en la cifra de linfocitos CD4Å, a consecuencia de fenómenos inflamatorios secundarios a la reconstitución del sistema inmune. Otro cambio de interés es el incremento en la supervivencia.

Por último, debe mencionarse que con la instauración de HAART, puede producirse un aumento sostenido de linfocitos CD4Å que permite la retirada de la terapia de mantenimiento en los casos ya diagnosticados de retinitis por CMV Para retirar esta profilaxis secundaria, no solo se precisa un incremento mantenido durante varios meses de la cifra de linfocitos CD4Å, sino que es preciso que el paciente presente una viremia negativa para CMV

 

BIBLIOGRAFÍA

 

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