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INFECCIONES VÍRICAS OPORTUNISTAS NO CMV

 

J. Ballesteros Martín

 

INTRODUCCIÓN

 

 

Los pacientes VIH positivos presentan como característica diferencial alteraciones tanto cuantitativas como cualitativas en el sistema inmune, esencialmente en la inmunidad celular, máxima responsable, entre otras funciones, de protegemos frente a las infecciones virales. Cuando el compromiso inmune es grave, el control que la inmunidad ejerce sobre la replicación de multitud de virus que nos infectan en el transcurso de la vida disminuye, lo que propicia que muchos de ellos que hasta ese momento estaban en latencia clínica, comportándose exclusivamente como colonizadores, den lugar a patología. Más aún, sabemos que la presencia del virus de la inmunodeficiencia humana puede potenciar la actividad de diversos virus de una forma directa, aumentando su replicación. Ambas razones explican que gran número de infecciones oportunistas sean de etiología viral.

 

 

VIRUS HERPES SIMPLE

 

 

La prevalencia de la infección por los virus herpes simple es muy alta, llegando al 80-100% para el VHS-1 en poblaciones de nivel socio-económico bajo y del 10-70% para el VHS-2 en función de la actividad sexual y el estatus socio-económico. El virus herpes simple es el agente etiológico más frecuente de la úlcera genital en el mundo occidental, y la segunda causa de proctitis en población homosexual, tras la gonococia. Por todo ello nos encontramos ante una patología ampliamente distribuida.

 

Las manifestaciones clínicas de la infección por el VHS, en pacientes VIH positivo con altos niveles de células CD4Å, son un proceso autolimitado que en nada difiere en su expresión de las producidas en sujetos inmunocompetentes. No obstante y según progresa la enfermedad, al aumentar la inmunodepresión cambia su patrón produciéndose variaciones ostensibles.

 

La infección por el VIH suele producirse en individuos que previamente han tenido contacto con los virus herpes simple, por lo que la clínica que apreciaremos será la de una recidiva o de un primer episodio clínico no primoinfección. A pesar de esto y cuando se produce en condiciones de inmunidad significativamente deteriorada, suele dar lugar a una amplia destrucción de la piel y mucosas, aumentándose tanto la duración de las lesiones, hasta su resolución, como el tiempo de excreción viral y el número e intensidad de las complicaciones asociadas. En el caso de producirse una auténtica primoinfección en sujetos inmunocomprometidos, las manifestaciones, tanto locales como generales, son de mayor intensidad, aumentando también el riesgo de complicaciones.

 

Toda úlcera de más de treinta días de evolución que no haya re-epitelizado, producida por virus herpes simple, en ausencia de cualquier otro tipo de inmunodepresión, esta considerada dentro del grupo de patologías diagnósticas de SIDA.

 

En relación al herpes oro-labial las lesiones pueden persistir varias semanas sin indicio de reparación tisular, así como extenderse por continuidad a zonas habitualmente respetadas, como la mucosa yugal, encías, paladar o cubrir gran parte de la región mentoniana y/o mejillas. Otra característica diferencial en pacientes con SIDA es el mayor número de recidivas, bien en función de los agentes externos conocidos o espontáneamente. El herpes oro-labial puede producir nutrición deficiente en función de las dificultades del paciente, tanto físicas como a veces psicológicas, a la hora de tomar alimentos, lo que deteriora aún más su estado general.

 

El herpes genital en pacientes con SIDA suele ser, como el oro-labial, de mayor intensidad, pudiéndose presentar de forma bilateral y dar lugar a sintomatología general, independientemente de no ser una primoinfección; de mayor duración, incluso tendiendo a la cronicidad; presentar recidivas con una periodicidad bastante menor; y asociarse más frecuentemente a complicaciones que, a su vez, tienen un carácter más grave. Es relativamente habitual la sobre-infección de las ulceraciones por agentes bacterianos o Candida albicans.

 

Una variante, por su localización, del anterior es el herpes ano-rectal que puede cursar con sintomatología similar a los anteriores o bien, y muy frecuentemente como una ulceración única, en forma de fisura de bordes despegados y fondo limpio, si no está sobre-infectada, en el surco interglúteo, de curso tórpido o crónica, que en muchas oportunidades es confundida con patología micótica.

 

COMPLICACIONES ASOCIADAS A ENFERMEDAD POR VHS.

 

Las posibles complicaciones que pueden presentarse en el curso de la enfermedad por VHS son múltiples y en los pacientes VIH positivos, con fracaso inmune, más frecuentes y habitualmente más graves.

 

La encefalitis por VHS es infrecuente, pero es la más grave de las complicaciones; se presenta en la primoinfección de pacientes inmunocompetentes, no teniendo por qué ser así en aquellos con diagnóstico de SIDA, en los que habitualmente se presenta en relación con una recidiva.

 

También, a diferencia de lo que ocurre en individuos inmunocompetentes, puede ser producida por el VHS-2, además de por el VHS-1, así como, ocasionalmente, se asocia a enfermedad por citomegalovirus (CMV), produciendo infección en el sistema nervioso central por ambos herpesvirus. El cuadro clínico al que da lugar en pacientes con SIDA es subagudo con mínimas anomalías neurológicas iniciales, al contrario que en personas no inmunocomprometidas en quien produce una encefalitis aguda con clínica muy florida.

 

Otra complicación neurológica es la meningitis aséptica, frecuente en la primoinfección de población inmunocompetente, ocasionando intensos síntomas de patología meníngea; en los pacientes con SIDA no suelen aparecer signos tan evidentes, por lo que no se requiere hospitalización. Los primeros síntomas de meningitis, a menudo, aparecen en el momento de la sero-conversión frente al VHS, recurriendo espontáneamente con posterioridad. Otros trastornos neurológicos, como disfunciones del sistema nervioso vegetativo asociado a herpes genital o ano-rectal, mielitis ascendente y meningitis de Mollaret, también han sido descritos.

 

La patología ocular asociada a enfermedad herpética, aunque también poco incidente, es muy importante, pudiendo llevar hasta la ceguera al paciente. El 0.3% de los 547 participantes en el estudio multicéntrico español sobre alteraciones oftalmológicas del SIDA en España presentaban queratitis por virus herpes simple; el herpes simple de la cornea no es más frecuente que en inmunocompetentes, pero tiene preferencia por la región periférica y el limbo, más que por su zona central. Otra patología ocular producida por el VHS-2 es la necrosis aguda bilateral de retina, caracterizada por áreas de opacificación alargadas e irregulares, con moderada a severa uveítis, que suele dar lugar, en muchos casos, a desprendimiento de retina.

 

De las complicaciones a nivel digestivo es de destacar la esofagitis por VHS, frecuente entre pacientes inmunosuprimidos por transplante, que se da en menos ocasiones en la infección por el VIH. La clínica que produce son múltiples ulceraciones pequeñas de menos de 1.5 cm. de diámetro, que suelen asociarse a vesículas en la región oro-faríngea. Otras localizaciones, en el tracto gastrointestinal, de un herpes recurrente, son el estómago y el colon.

 

El VHS-2 fue reconocido como agente etiológico de necrosis hepática submasiva, con elevación de AST por encima de 5.000 m/l y coagulación intravascular diseminada. También fue la causa de pericarditis, bronquitis y neumonía; si bien la incidencia de estas patologías es mínima.

 

Otra complicación producida por la infección por virus herpes simple es la diseminación de las lesiones, bien por vía hematógena, bien por auto-inoculación, dando lugar a un cuadro de herpes generalizado, con o sin participación visceral, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencial con la infección por el VVZ; no obstante no es frecuente en pacientes con SIDA.

 

DIAGNÓSTICO DE VIRUS HERPES SIMPLE.

 

Los estudios serológicos apenas tienen más valor que el epidemiológico, ya que, como hemos comentado, una parte importante de la población está infectada por estos virus. Resultados positivos simplemente nos indicarían infección por VHS, lo que no implicaría que la clínica que viéramos tuviera que estar producida por él. La diferenciación entre VHS-1 y VHS-2 se realiza habitualmente mediante anticuerpos monoclonales conjugados con fluoresceína.

 

El diagnóstico del VHS en enfermedad herpética, teniendo en cuenta la clínica, debe hacerse por cultivo, observándose la presencia de células gigantes multinucleadas y su efecto citopático en unas 24-48 horas. Otros métodos utilizados, pero menos sensibles y específicos, son el citodiagnóstico de Tzanck, inmunofluorescencia directa, inmunoperoxidasa o microscopía electrónica.

 

Ante la sospecha de una encefalitis se ha de recurrir, para un diagnóstico correcto, a la biopsia cerebral, ya que los cultivos virales en LCR suelen ser negativos, y podremos instaurar un tratamiento eficaz. La esofagitis producida por VHS puede ser diagnosticada mediante biopsia y cultivo o por citología, tanto de las vesículas como de las ulceraciones.

 

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR VHS.

 

El tratamiento de la enfermedad herpética, en pacientes VIH positivos con niveles de linfocitos T CD4Å > 200, suelen responder correctamente a la dosis habitual, por vía oral, de 500 mg, cada 12 horas, de Valaciclovir, de 250 mg, cada 8 horas, de Famciclovir o de 200 mg., cinco veces al día, de Aciclovir. Si la situación inmunitaria del paciente está por debajo de estas condiciones la pauta más correcta sería doblar la dosis,  para los tres fármacos, si bien es verdad que la biodisponibilidad de los dos primeros hace que, incluso en esta situación, no sea necesario recurrir a doblar la dosis, salvo en casos muy espectaculares o de curso crónico.

 

En el caso de presentarse complicaciones, como diseminación o afectación visceral, el tratamiento pasa por la hospitalización del paciente y la aplicación de 5-10 mg/Kg/día de Aciclovir intravenoso; esta pauta también será aplicable en el caso de malabsorción intestinal relevante.

 

La aplicación de terapia de supresión, vía oral, mediante Valaciclovir, a una dosis de 500 mg/24h ó 250 mg/12h, de Famciclovir a 250 mg/12h o de Aciclovir a dosis de 600-800 mg./día, distribuidas en dos o tres tomas, disminuye la aparición de recidivas entre un 87 y un 92 por ciento de los pacientes, y cuando estas aparecen son de mucha menor intensidad y duración; sin embargo debe utilizarse en caso de que los episodios clínicos, por su intensidad o frecuencia, aumenten en gran manera la morbilidad del paciente, o cuando éste lo demande como necesario, ya que se pueden seleccionar cepas resistentes, algo altamente infrecuente en personas sin compromiso inmunológico.

 

La incidencia de infecciones producidas por VHS resistente a Aciclovir ha aumentado, fundamentalmente a expensas de los pacientes con SIDA, siendo su mecanismo más frecuente la producción de mutantes deficientes en timidínquinasa, si bien otros mecanismos son la alteración de esta enzima o de la ADN-polimerasa viral. Una alternativa, si nos encontramos ante uno de estos casos, es la aplicación de Foscarnet intravenoso, a dosis de 40 mg/kg/ cada 8-12 horas, demostrando los estudios realizados su utilidad también en el tratamiento de mantenimiento, en los herpes recurrentes. Otros estudios confirman la eficacia de este tratamiento, alcanzando al menos un ochenta por ciento de respuesta.

 

 

VIRUS VARICELA-ZOSTER

 

 

El VVZ produce una infección inicial, la varicela, habitualmente en la infancia, excepto en países tropicales que aparece en adultos jóvenes, si bien es cada vez más frecuente esta aparición tardía en nuestro medio; posteriormente pasa a latencia clínica en los ganglios neurales regionales, reactivándose habitualmente años más tarde, cuando disminuye la capacidad inmunológica, apareciendo como herpes zoster. En el caso de pacientes con SIDA, ambos procesos se desarrollan con mayor gravedad, manteniendo durante mayor tiempo excreción de partículas virales infectivas; sin embargo en pacientes VIH positivos, con inmunidad relativamente conservada, esto no se suele producir.

 

Si bien en el mundo occidental los pacientes con SIDA ya presentaron previamente varicela, cuando se produce la primoinfección por el VVZ en ellos aparece un cuadro, conocido como varicela primaria progresiva, caracterizado por la formación continuada de nuevas lesiones y una mayor tendencia a la diseminación dérmica y/o visceral.

También se ha observado el desarrollo de un segundo episodio de varicela en algunos pacientes con claros antecedentes previos, que tenían muy deteriorada su inmunidad. El herpes zoster suele presentarse en individuos VIH positivos como una de las primeras patologías asociadas, incluso antes que la candidiasis oral, en un momento de la historia natural de la infección por el VIH en el cual aún no se ha producido fracaso inmune, e incluso la carga viral circulante de este virus puede no estar excesivamente elevada. El cuadro clínico que desarrolla es habitualmente superponible al de la población general, monometamérico y autolimitado en el tiempo, no durando la presencia de vesículas y úlceras más allá de dos o tres semanas y apareciendo sólo ocasionalmente neuralgia post-herpética en individuos jóvenes.

 

Posteriormente, cuando el compromiso inmunitario es evidente, puede ocurrir un segundo episodio de herpes zoster, algo poco frecuente en otros pacientes. Cuando esto sucede se produce un mayor número de lesiones que precisan de más tiempo para resolverse, llegando a producir grandes ulceraciones, a veces de carácter perforante; así mismo también es frecuente que tengan un componente multi-metamérico, tanto en regiones contiguas como en metámeras distantes. Otra forma de presentación es como lesiones verrucosas que tienden a confluir, como consecuencia de una evolución crónica que pueden o no asociarse a formas vesiculares más típicas.

 

Probablemente la forma más atípica de zoster y no por ello menos frecuente, es aquella que da lugar a un síndrome de dolor inexplicable y carácter radicular, sin presencia de lesiones en piel o mucosas, que denominamos zoster sin herpes.

 

La presencia de neuralgia post-herpética no se ha constatado que sea más frecuente que en población general, no obstante, sí lo es al comparar por grupos etarios, ya que no suele presentarse en individuos inmunocompetentes de menos de cuarenta años. Cuando se produce esta patología supone una complicación grave porque suele ser muy debilitante.

 

No se ha constatado que las complicaciones de la infección por el VVZ sean más frecuentes en pacientes con SIDA que en pacientes VIH negativos, pero no son infrecuentes y además suelen aumentar en alto grado la morbi/mortalidad. Aunque, como excepción, apreciamos que la posibilidad de que en pacientes con SIDA se produzca un herpes zoster diseminado es significativamente mayor que en población general.

 

En pacientes VIH positivos, el VVZ, compromete al SNC en un 2% de los casos, pudiendo dar lugar a distinta patología neurológica, como leucoencefalitis multifocal, que puede producirse no sólo tras la primoinfección o 7-14 días después de un zoster, sino incluso hasta tres meses después de la aparición de un herpes zoster localizado, lo que dificulta su diagnóstico; mielitis focal, meningo-mielo-radiculitis, ventriculitis, infarto cerebral, relacionado o no con vasculitis, o parálisis múltiple de pares craneales en el contexto de una encefalitis difusa.

 

Los síntomas más frecuentemente, relacionados con patología del SNC asociada a infección por VVZ, son ataxia, temblor y vértigo de origen cerebelosos y corticocerebrales como cefaleas, vómitos o letargia.

 

El herpes zoster oftálmico en pacientes VIH positivos suele presentar un curso más severo, dando lugar con frecuencia a parálisis oculo-motoras, anestesia facial y corneal, con la consiguiente queratitis neurotrófica que puede persistir durante largos periodos, uveítis anterior y neuralgia post-herpética grave del ojo, que dan lugar en un 57% de los casos a disminución visual, como secuela de la afectación corneal. Estas complicaciones suponen el 2% de la patología ocular, en pacientes VIH positivos.

 

Además de la patología ocular anteriormente citada, el VVZ está implicado en al menos dos tipos de enfermedad retiniana, el síndrome de necrosis aguda de retina y el síndrome de necrosis retiniana externa que pueden terminar con un desprendimiento total de retina si no se instaura tratamiento a tiempo. Si bien la vía por la que el virus accede a la retina no está aclarado, los casos clínicos se pueden asimilar a diseminación hematógena y por vía transneural a bilateralización.

 

La diseminación, tanto de la varicela como del zoster, supone un índice de mortalidad del 6-17%. La afectación visceral que puede ocurrir tras la anterior, da lugar, entre otras, a neumonía o hepatitis, que pueden causar la muerte del paciente.

 

Otra complicación asociada a la infección por VVZ en pacientes VIH positivos es la exfoliación del diente y necrosis del hueso, por la presencia de vasculitis, cuando el cuadro clínico afecta a mucosa oral.

 

DIAGNÓSTICO DE VIRUS VARICELA-ZOSTER.

 

El diagnóstico clínico no es complicado, excepto frente al herpes simple diseminado; el cultivo, que es la forma más específica, precisa de 10-14 días para apreciar el efecto citopático del VVZ.

 

En el caso de afectación del SNC los cultivos en LCR son negativos por lo que se precisa biopsia. Recientemente se ha comunicado la posibilidad de utilizar PCR en tomas de garganta de pacientes inmuno-comprometidos que posibilitan el diagnóstico de un 40% más de varicelas y que por cultivo podrían pasar desapercibidas.

 

TRATAMIENTO DE LA VARICELA Y EL HERPES ZOSTER.

 

Los pacientes VIH positivos con herpes zoster o varicela y estado inmunitario conservado cursan con normalidad, por lo que el tratamiento oral estandarizado con Valaciclovir, 1g/8 horas, Famciclovir, 500 mg/8 horas o Aciclovir ,a dosis de 800 mg/ 5 veces al día, suele ser suficiente, aunque ha de evaluarse individualmente, según el momento del diagnóstico y el cuadro clínico presente. Cuando aparece en pacientes con inmunidad deteriorada este tratamiento ha de llevarse a cabo hasta la resolución de las lesiones. Además y en cualquier caso se debe mantener la zona limpia y seca, estando aconsejado el uso de antisépticos tópicos.

 

Si el cuadro que se presenta es una varicela o zoster generalizado con o sin afectación visceral o un zoster oftálmico, el paciente debe ser hospitalizado y tratado mediante Aciclovir intravenoso, a una dosis de 10 mg/kg/8 horas, ajustando la dosis a la función renal, para evitar problemas de cristalización tubular del Aciclovir.

 

Desafortunadamente ha comenzado a comunicarse la aparición de cepas Aciclovir-resistentes de VVZ deficientes en timidínquinasa o con esta enzima alterada, sin embargo se ha probado que Foscarnet es efectivo y tolerable en el tratamiento de esta patología. Como medida profiláctica los centros para el control de enfermedades de EEUU (CDC) recomendaron en 1996 la vacunación frente a VVZ de los convivientes de pacientes inmunocomprometidos.

 

 

VIRUS EPSTEIN-BARR

 

 

La infección por VEB es un hallazgo frecuente en pacientes con SIDA, llegando incluso al 100%, mientras que en grupos control de individuos VIH negativos la prevalencia está en torno al 30-60%, excepto en los trópicos, donde la seroprevalencia de VEB alcanza hasta el 90%.

 

La primoinfección por el VEB cursa asintomáticamente en la infancia, pero cuando tiene lugar posteriormente produce, tras un periodo de incubación de 1-2 meses, una mononucleosis infecciosa que se resuelve en 2-3 semanas, pasando a un estado de latencia clínica, si bien se produce excreción viral intermitente de por vida.

 

La mononucleosis infecciosa aparece aproximadamente entre uno y dos meses después de tener contacto con el virus Epstein-Barr, si el sistema inmune del individuo es incapaz de bloquear su replicación. Se caracteriza por dar lugar, durante 2-3 días, a una fase prodrómica con presencia de cefaleas, malestar general y fatiga que da paso a irritación y dolor de garganta, con inflamación del tejido linfoide de la oro-faringe, apreciándose inflamación de las amígdalas que aparecen cubiertas con placas purulentas grisáceas, el paladar blando y la úvula están eritematosos y pueden presentar un fino punteado petequial.

 

El paciente presenta fiebre con temperaturas que alcanzan los 39-40° C, durante la primera semana, disminuyendo en los siguientes 7-10 días; según evoluciona la fiebre, el paciente comienza a desarrollar adenopatías generalizadas, móviles, firmes y discretamente dolorosas, así como esplenomegalia, en aproximadamente la mitad de los pacientes.

 

Entre 5-10% de los pacientes presentan, durante estas 2 primeras semanas, un brote eritematoso, como también puede asociarse neumonitis y/o alteraciones leves del sistema nervioso central y periférico. En el hemograma encontramos intensa leucocitosis con más de un 10% de células atípicas, títulos de anticuerpos superiores a 1:56 y test de Paul­-Bunnell positivo.

 

No es un hecho muy frecuente el diagnóstico de mononucleosis infecciosa en pacientes VIH positivos, esto se debe a la alta prevalencia en población general y en otros casos a que es involuntariamente incluida como una manifestación más de la historia natural de la infección por VIH. En cualquier caso, el cuadro clínico es similar, excepto en pacientes con una cifra de linfocitos T CD4Å inferior a 200, en los que la sintomatología suele ser más acentuada.

 

El VEB se ha relacionado con distintos procesos cancerígenos; en el caso de pacientes con SIDA existe una predisposición a la formación de distintos tipos de linfomas, incluido el linfoma de Burkitt, el linfoma primario de Sistema Nervioso Central, con mayor prevalencia del VEB tipo A que del tipo B, y linfomas de células B poli u oligo-clonales. No se sabe cual es el mecanismo causa-efecto, ni los factores específicos del huésped que dan lugar a esta patología, pero la detección de VEB ADN en tejidos neoplásicos de pacientes VIH negativos sugiere su implicación directa en el origen de los mismos.

 

Los mecanismos inmunológicos de control para el VEB en el paciente VIH positivo se encuentran alterados, desarrollándose un gran numero de células B productoras de inmunoglobulinas alteradas por la presencia del VEB, que en el caso de individuos VIH negativos son suprimidas por la acción de los linfocitos T, excepto cuando se instaura la mononucleosis infecciosa, produciéndose un fenómeno similar. La patología más frecuentemente producida por el VEB en pacientes VIH positivo, por fortuna debido a lo benigno del proceso, es la leucoplasia oral vellosa (LOV), caracterizada por ser placas de color blanco, poco marcadas, que se sitúan generalmente a los lados de la lengua uni o bilateralmente y ocasionalmente también en mucosa yugal. Cursa asintomáticamente y no produce ningún tipo de complicaciones. En un estudio diseñado para conocer los virus implicados en la formación de la LOV, se encontró VEB en el 100% de los casos y PVH en un 73%, lo que nos sugiere algún tipo de interrelación entre ambos virus. La leucoplasia oral vellosa es la segunda patología oral más frecuente en los pacientes VIH positivos, tras la candidiasis.

 

El VEB también ha sido relacionado con la producción de esofagitis ulcerativa, en pacientes con SIDA, si bien es una patología con una incidencia muy baja, al menos cuando el VEB es el único agente patógeno asociado.

 

En un estudio realizado en Alemania detectan VEB en un 25% de las muestras oculares de pacientes con corio-retinitis por CMV, si bien no conocemos el significado de este hallazgo que debería ser comprobado e investigado más a fondo.

 

El diagnóstico se puede hacer por cultivo o por PCR.

 

No hay tratamiento efectivo frente al VEB. Se ha intentado con Aciclovir, presentando algún beneficio en la infección aguda pero no en el resto de patología. Recientemente se ha notificado la reducción de la masa tumoral de un paciente con linfoma de Burkitt utilizando Ganciclovir a dosis de 10mg/Kg/día, durante 3 semanas. La leucoplasia oral vellosa, por ser un proceso banal y con frecuentes recidivas, no suele tratarse, no obstante, tanto la crioterapia, como el ácido tricloroacético al 40% o el ácido glicólico al 30%, obtienen buenos resultados. En algún estudio se han resuelto las lesiones con Aciclovir oral o intravenoso pero, al discontinuar el tratamiento, independientemente de la terapia elegida, éstas recidivan.

 

VIRUS HERPES 8

 

El virus herpes 8 (VHH 8) es el último de los herpesvirus humanos descubiertos, siendo responsable de dos patologías, ambas frecuentes como oportunistas en pacientes VIH positivos, el sarcoma de Kaposi y el linfoma primario de cavidades.

 

Chang y colaboradores, en 1994, encuentran, en tejidos procedentes de sarcoma de Kaposi, fragmentos de ADN específicos que tenían una alta semejanza con el VEB y el herpesvirus saimiri, posteriormente se confirmo la presencia de este mismo ADN en sarcomas de Kaposi, como el endémico africano o el SK clásico de población judeo-mediterránea. Una vez demostrada la presencia de esta secuencia de ácidos nucleicos en más del 90% de los SK analizados y conocida mejor la estructura del agente patógeno, se la denomino virus herpes humano 8, encuadrándole dentro de los gamma-herpesvirus.

 

En 1995 Caeserman y colaboradores encontraron este mismo virus en ocho pacientes con SIDA que presentaban, todos ellos, linfomas B difusos de la cavidad abdominal, lo que posteriormente confirmaron otros autores, denominando a esta patología linfoma primario de cavidades, relacionado con SIDA.

 

El método utilizado para el diagnóstico de VHH 8 es la amplificación de la cadena de la polimerasa (PCR). Hasta el momento no se ha encontrado ningún antiviral con efecto in vivo sobre éste virus.

 

Tanto el Sarcoma de Kaposi, como los Linfomas primarios de cavidades, asociados a SIDA, serán más extensamente comentados en otros capítulos del texto.

 

POLIOMAVIRUS

 

Pertenecientes a la familia de los Papovavirus, hasta el momento, conocemos dos, que fueron aislados en 1971, Virus JC y Virus BK, ambos con capacidad patógena para el hombre.

 

Aproximadamente un 10% de los niños entre uno y cinco años presentan anticuerpos frente a VJC, habiendo seroconvertido hasta un 65% en la adolescencia y hasta un 92% en adultos de algunas áreas urbanas. Los dos virus se encuentran presentes en el sistema urinario de un gran número de adultos. La viruria por VJC se produce en 24­-27%, tanto en sujetos inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. Sin embargo, la viruria por VBK es cuantitativa y cualitativamente superior en inmunodeprimidos, alcanzando niveles hasta 3.000 veces superiores.

 

Existen grandes diferencias entre la virulencia y comportamiento biológico de ambos virus. El VJC produce patología, fundamentalmente, a nivel del SNC, siendo sus células diana macrófagos, células gliales, endoteliales y neuronas, pudiendo ser detectado tanto en su citoplasma como en su núcleo, dando lugar a una enfermedad denominada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

 

El VBK produce alteraciones renales, si bien también puede comprometer al SNC produciendo demencia febril asociada a ventriculitis, con rápida evolución a muerte o meningoencefalitis con trastornos de memoria, intensa cefalea y mareo.

 

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad, relativamente poco frecuente, que desarrollan en torno a un 4% de los pacientes con SIDA. Sin embargo, al examinar en autopsias, en el cerebro de pacientes VIH positivos encontramos presencia de VJC, en torno a un 30% de ellos, por ninguno en VIH negativos, lo que sugiere presencia de este virus en SNC sin clínica aparente.

 

La LMP es una enfermedad de curso subagudo y desmielinizante del SNC, debida a la infección por el VJC de los oligodendrocitos, a los que destruye y de los astrocitos a los que transforma, que ocurre en personas con un cierto compromiso inmunitario.

 

El comienzo de la enfermedad es insidioso y puede producirse en cualquier momento, si bien ocurre preferentemente con niveles de linfocitos T CD4Å <200, en el curso de las infecciones por VIH prolongadas. Los primeros síntomas son de trastornos multifocales asimétricos, como la hemianopsia homolateral en un 35-45% de los casos, afasia y el deterioro mental.

 

La enfermedad progresa rápidamente dando lugar a parálisis de los miembros, ceguera cortical, parkinsonismo y alteraciones sensoriales, sin que el paciente presente cefaleas, ya que no hay un aumento de la presión intracraneal; raramente se encuentra comprometida la médula espinal. A los 3-6 meses de la aparición de la sintomatología y su diagnóstico el paciente fallece, siendo raros los casos de supervivencia durante años con signos estabilizados. Esta rápida evolución en pacientes con SIDA puede ser debida a la inusual extensión y necrosis producida por la coinfección del VJC y el VIH. De hecho, en autopsias se han encontrado, en pacientes VIH positivos, una mayor tendencia a la necrosis, una alta densidad de células infectadas por el VJC e infiltrados masivos de macrófagos/microglias infectados por el VIH, dando lugar a encefalitis por VIH en las lesiones de LMP.

 

La multifocalidad y extensión de las lesiones sugieren una diseminación hematógena por el SNC del VJC, lo cual se puede demostrar por la presencia de genomas de este virus en los linfocitos de pacientes con LMP, así como en un 38% de los pacientes VIH positivos sin ella; mientras que en los pacientes VIH negativos sin LMP no aparecen.

 

Recientemente se ha detectado presencia de VBK ADN en tumores cerebrales primarios y en sarcomas de Kaposi, si bien no conocemos el significado de su presencia en estas patologías.

 

DIAGNÓSTICO DE VJC, VBK Y DE LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA.

 

El diagnóstico de estos virus se puede realizar mediante cultivo de tomas de orina o de tejido de biopsia cerebral, pero para demostrar su efecto citopático se precisan semanas, por lo que suele realizarse ELISA para antígenos virales tempranos T y tardíos de la cápside, hibridación in situ del ADN viral o PCR.

 

El diagnóstico de LMP se realiza mediante tomografía o mejor aún con resonancia magnética, apreciándose hipodensidades subcorticales, generalmente en región parieto­occipital y que respeta la zona de unión entre materias gris y blanca, y no sigue una distribución perivascular. Utilizando resonancia magnética se han llegado a detectar casos de LMP que comprometían también parte de la materia gris. Los hallazgos en líquido cefalorraquídeo son inespecíficos, si bien la punción lumbar puede ser recomendable para descartar patologías de otro origen. Para evitar errores en el diagnóstico se debe pedir serología para Toxoplasma y antígeno de Criptococo, ya que la sintomatología producida por este protozoo y este hongo, respectivamente, puede ser similar a la LMP.

 

La confirmación del diagnóstico de LMP se puede hacer por biopsia cerebral, donde se aprecian focos de desmielinización rodeados de oligodendrocitos con un núcleo muy grande y alargado que contiene cuerpos de inclusión; mientras que dentro de la zona desmielinizada podemos apreciar, a veces, astrocitos con núcleos que presentan numerosas atipias.

 

No existe ningún tratamiento, aprobado, eficaz´, frente a los poliomavirus. Se ha intentado el uso de arabinosido de citosina y de adenina intratecales o intravenosos, iododeoxiuridina intratecal, interferón a subcutáneo, interferón b intratecal, heparina subcutánea y corticosteroides orales o parenterales; todos ellos con escasísimos beneficios. Algunos autores postulaban que el tratamiento antiviral combinado podría producir la no progresión de la LMP, lo que se confirmó con la aplicación de la terapia de alta actividad antirretroviral. A partir de 1996 distintos estudios realizados con cidofovir intravenoso a una dosis de 5mg/Kg/7-10 días han dado como resultado la regresión de la sintomatología y lesiones producidas por VJC y aumentado la capacidad de movimiento y de vida independiente de los pacientes.

 

 

PAPILLOMAVIRUS HUMANO

 

 

La enfermedad por papillomavirus humano (VPH) en población inmuno-competente da lugar a distintos procesos de etiopatogenia similar y morfología discretamente diferente, como la presencia de verrugas vulgares, condilomas acuminados, neoplasias de tracto genital femenino, masculino y ano-rectales, papilomas nasales y faríngeos, hiperplasia epitelial focal de la mucosa oral y leucoplasia y cáncer oral.

 

En los pacientes VIH positivos, en especial en aquellos con SIDA, todas estas manifestaciones clínicas son mucho más floridas, aumentando su tamaño y presentando formas aberrantes en algunas ocasiones. A su vez se produce una disminución del tiempo preciso para la evolución a formas premalignas y neoplasias, dramáticas en algunos casos.

 

Otro parámetro que se altera es el de la regresión espontánea de las lesiones que ocurre en un número mucho menor de ocasiones; así como la presencia de recidivas, tras el tratamiento, es mucho mayor y se produce habitualmente tras un corto lapso de tiempo.

 

La siguiente consideración es la alta prevalencia de la infección por el VPH en población general, que se ve aumentada aún más en pacientes VIH positivos o, para ser más exactos, entre los grupos con prácticas de riesgo para el VIH; así se pueden encontrar en un grupo de varones homosexuales con SIDA hallazgo de VPH ADN en un 54% de los sujetos, un 39% de anormalidades en la citología anal y un 15% de neoplasia anal intraepitelial; en otros estudios también se encuentran incrementos en la prevalencia tanto de condilomas acuminados como de displasia cervical entre mujeres VIH positivas que además progresan a lesiones premalignas o malignas, en orden inversamente proporcional a la disminución del número de células CD4Å, o al comparar el grado de progresión a neoplasia entre mujeres VIH positivas y VIH negativas, los hallazgos sugieren una mayor progresión oncogénica de las lesiones de displasia cervical en pacientes VIH positivas.

 

El diagnóstico de la infección por VPH se puede realizar mediante técnicas de hibridación de ácidos nucleicos o mediante PCR, si bien esto no debe ser más que un complemento del diagnóstico clínico, genito-anoscópico, citológico e histopatológico, imprescindible ante la presencia de lesiones tanto clínicas como subclínicas.

 

Existen múltiples tratamientos frente a las lesiones producidas por el VPH, aunque no disponemos de ningún antiviral que presente algún resultado directamente contra el virus. Entre los tratamientos más utilizados están la resina de podofilino, la podofilotoxina, el ácido tricloroacético, el 5-fluoracilo y el imiquimod, entre otros quimioterápicos tópicos.

 

Los métodos quirúrgicos tradicionales, la crioterapia y la laser-vaporización, esta última con cierta mayor contraindicación en pacientes VIH positivos, por la volatilización de partículas virales en el ambiente, son los más eficaces, si bien el alto índice de recurrencia de las lesiones producidas por VPH, en pacientes con intenso deterioro inmune, hace que el planteamiento de cualquiera de las opciones deba personalizarse.

 

Por último, la inmunoterapia mediante interferón b, eficaz en pacientes inmunocompetentes, en individuos VIH positivos tiene más sentido, si cabe, su utilización como adyuvante a tratamientos quirúrgicos, con objeto de disminuir el número y extensión de las recidivas.

 

En pacientes VIH positivos, según se va deteriorando más su inmunidad, los resultados obtenidos con cualquiera de los distintos medios terapéuticos son peores y el índice de recidiva mucho mayor; esta es la razón por la que utilizar tratamientos combinados, en función de las características de la enfermedad VPH y del paciente, es la estrategia más razonable, hasta el desarrollo final de las vacunas terapéuticas.

 

 

 

OTROS VIRUS QUE ACTÚAN COMO OPORTUNISTAS

 

 

El Parvovirus B19 se transmite a través de gotitas provenientes de la nariz de individuos portadores. En población general, la infección transcurre de forma subclínica, asintomática o paucisintomática, o produce un síndrome caracterizado por rush, poliartritis de carpo y metacarpo y el 90% de las anemias aplásicas, durante la cual cesa la eritropoyesis en un periodo de 5-7 días, pudiendo ocasionar la muerte. En pacientes VIH positivos da lugar a una anemia persistente o que cursa por brotes y en cualquier caso reversible, con una tenue respuesta inmunitaria que no suele comprometer la vida del paciente.

 

La prevalencia de anticuerpos IgG frente Parvovirus B19 es elevada en pacientes VIH positivos, especialmente en los estadios más tardíos de la enfermedad, llegando a alcanzar niveles de hasta un 86%. No parece que la presencia de viremia por parvovirus B19 predisponga a desarrollar anemia al instaurarse tratamiento con AZT o cualquier otro fármaco antirretroviral.

 

El diagnóstico se realiza por PCR, hibridación in situ, ELISA o microscopía electrónica; la presencia de concentraciones >10 U/mI de B19 IgM M específicas son diagnósticas de infección reciente.

 

El tratamiento, cuando se presenta patología producida por parvovirus B19, se basa en la administración de inmunoglobulinas humanas específicas, a una dosis de 400 mg/kg/día, cada 5 días, durante 3 semanas.

 

Molluscum contagiosum, es el único poxvirus que produce patología en humanos, se transmite por contacto directo o por fomites, caracterizándose por una especial facilidad para extenderse por auto-inoculación. Aparece aproximadamente en un 10% de los pacientes VIH positivos, bien en su forma típica de pápula nacarada, umbilicada en su centro o expresándose como formas aberrantes y gran tamaño debido a su confluencia, dando lugar incluso a lesiones nodulares, con una inhabitual tendencia a la recurrencia tras el tratamiento. Se localizan en la epidermis, fundamentalmente de la cara, área genital, glútea y en raíz de muslos.

 

El diagnóstico es clínico, o por tinción de Giemsa o Gram del contenido de las lesiones, donde se observan cuerpos de inclusión citoplásmicos basófilos y homogéneos. También se puede realizar microscopía electrónica. El tratamiento consiste en crioterapia, curetaje o laser-vaporización en función de la extensión y número de lesiones. También Cidofovir ha demostrado para esta patología una eficacia reseñable, incluso en lesiones absolutamente incoercibles por los otros medios.

 

Los Adenovirus pueden infectar y replicarse en vías respiratorias, tracto gastrointestinal, vejiga urinaria y ojos, fundamentalmente. Se encuentran en torno a un 12% de los pacientes con SIDA. La clínica que produce en éstos, es, desde paucisintomática hasta dar lugar a disnea de reposo, cianosis, tos improductiva y fiebre; pudiendo abocar a la muerte por fallo respiratorio agudo, cuando da lugar a la presencia de neumonía intersticial. Otro cuadro clínico descrito, debido a adenovirus, en pacientes VIH positivos es la infección diseminada con necrosis hepática. También se los ha identificado en encefalitis asociadas a infección por VIH.

 

El diagnóstico puede hacerse mediante cultivos de lavados bronco-alveolares o microscopía electrónica, que permite demostrar la presencia de adenovirus no cultivables.

No hay tratamiento para los cuadros anteriormente expuestos más allá del sintomático.

 

Otros virus que se asocian a la infección por el VIH, muestran comportamientos especiales más esporádicamente, determinando cuadros a veces tan interesantes como los de los Astrovirus y Picobirnavirus, dos nuevos virus entéricos capaces de producir diarrea crónica, o el HTLV II que ocasionalmente puede dar lugar a una severa dermatitis, asociada a infiltrados de células CD8 que progresa hasta su ulceración. Otro caso especial es el de los virus parainfluenza que pueden producir enfermedad respiratoria severa, con disminución de capacidad respiratoria, tos y/o fiebre en pacientes con SIDA.

 

La aparición en los últimos años de la terapia de alta actividad antirretroviral (HAART) ha permitido un mejor control de la evolución de la infección VIH, mediante una intensa inhibición de la replicación viral, reflejada en reducciones de carga viral circulante hasta menos de unas pocas decenas de copias de ARN viral por mililitro; así como una recuperación del número, tanto absoluto como relativo, de linfocitos T CD4Å, habitualmente hasta niveles que confieren una inmunidad suficiente, alejando el fracaso inmune. Por estas razones, la incidencia de enfermedades oportunistas asociadas a la infección por VIH, han disminuido espectacularmente. Muchas de las aquí mencionadas sólo aparecen muy esporádicamente y cuando lo hacen suele ser en pacientes en los que existe fracaso en el tratamiento antirretroviral. No obstante, las enfermedades producidas por virus herpes simple, varicela-zoster, papillomavirus y molluscum contagiosum, siguen teniendo una incidencia alta entre pacientes VIH positivos, si bien su comportamiento se aproxima cada vez más al de los individuos VIH negativos.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

 

 

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